早发型与晚发型阿尔茨海默病诊断时年龄与认知障碍严重程度的关系：LEADS与ADNI比较研究Relationship between age and severity of cognitive impairment at diagnosis for early‐onset and late‐onset Alzheimer's disease: Comparison of LEADS and ADNI - Hammers - 2026 - Alzheimer's & Dementia - Wiley Online Library

背景

越来越多的证据表明，早发型阿尔茨海默病(EOAD)和晚发型阿尔茨海默病(LOAD)尽管均与β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积相关，但表现出独特的临床和病理生理特征。纵向早发型阿尔茨海默病研究(LEADS)是迄今为止美国对散发性EOAD最全面的研究，纳入了来自18个站点的600多名认知障碍参与者。散发性EOAD是一种罕见疾病，发病年龄在40至64岁之间，约占阿尔茨海默病(AD)病例的5%。在LEADS于2018年启动之前，大多数关于散发性EOAD的研究涉及小样本和单中心队列，因此LEADS带来了更具普遍性的发现。LEADS的初步工作揭示，散发性EOAD具有独特的脑萎缩特征，与LOAD相关的海马/内侧颞叶受累较少，但与内侧和外侧顶叶以及后外侧颞叶皮层的关联更强。基线时也观察到更高级别的tau蛋白负担。在遗传学方面，散发性EOAD中载脂蛋白(APOE) ε4携带者的比例通常低于LOAD，且已知导致家族性常染色体显性AD的基因中病理性变异的频率较低。

LEADS的研究进一步揭示，EOAD和LOAD之间这些潜在的病理生理差异导致了临床表现的差异。散发性EOAD的主要认知特征包括学习、执行功能和处理速度方面的缺陷，而LOAD则以延迟记忆缺陷为主。与LOAD直接比较，散发性EOAD在执行功能、处理速度和视觉空间技能方面相对于同龄人的基线认知表现更差，而LOAD参与者则在即时和延迟记忆方面表现更差。此外，散发性EOAD在多项认知测量方面的年下降率几乎是LOAD临床试验结果中记录的两倍，尽管其他LOAD文献表明这种差异可能不那么明显。总体而言，EOAD似乎不仅仅是提前发生的LOAD。

年龄长期以来与认知轨迹相关，在认知健康的45至65岁成年人中，多个领域(如处理速度和记忆)观察到线性下降，此后下降更为急剧。LOAD研究也揭示，认知表现往往因发病年龄而异。具体而言，Barnes及其同事观察到，75岁之前，发病年龄较轻的患者在简易精神状态检查(MMSE)上的认知能力比年长患者更差，此后关系发生逆转。当考虑"就诊年龄"和"发病年龄"时，结果基本一致。虽然这些发现对老年AD患者具有指导意义，但Barnes研究队列中参与者就诊时的平均年龄为75.5岁(标准差9.6)；因此，对于EOAD人群的结论有限。目前尚不清楚年龄与就诊时认知严重程度之间的关联性质是否在更广泛的年龄分布中以及EOAD和LOAD之间相似。

因此，本研究的目的是考察LEADS中散发性EOAD参与者的认知与基线年龄之间关系的强度，并将其与来自阿尔茨海默病神经影像学研究计划(ADNI)的LOAD参与者的幅度进行对比。鉴于EOAD的既往发现，我们假设基线年龄与认知表现之间的关系将呈正相关，即较年轻的参与者将表现出更差的认知(即更严重的认知障碍)。此外，预计这种关系在EOAD参与者中比LOAD参与者更强。最后，我们预计结果将具有领域特异性，即非记忆领域(尤其是执行功能)的年龄效应将更大。如果我们的假设得到支持，我们不仅将成为第一个在特征明确的散发性EOAD参与者样本中建立这种年龄关系的团队，这些结果还将为进一步证明散发性EOAD相对于LOAD的独特认知表现提供证据。由于AD的疾病修饰治疗尚未达到改善认知随时间推移的程度，这些结果将强调从65岁以下开始评估认知衰退的重要性，并鼓励一线临床医生在筛查患者时将关注范围扩展到记忆以外的领域。

方法

2.1 参与者

2.1.1 LEADS参与者

截至2025年10月6日，从LEADS中获得了325名EOAD和95名年轻认知正常(CN)参与者(后文称为LEADS-CN)的经质量控制的数据用于分析。如文献先前所述，LEADS参与者在诊断时年龄为40-64岁，通常身体健康。不存在其他神经或精神疾病；他们英语流利，并需要一位知情的信息提供者作为研究伙伴。虽然LEADS允许接受AD实验性药物治疗的参与者返回研究，但所有在开始治疗后访问收集的数据均被排除，以及具有淀粉样前体蛋白(APP)、早老素(PSEN) 1、PSEN2、微管相关蛋白tau (MAPT)、C9ORF72或颗粒蛋白(*GRN)突变或EOAD多位一级亲属家族史的参与者也被排除。EOAD或CN的诊断以以下方式进行：每个站点举行共识诊断会议，由认知神经学家、神经心理学家和老年精神病学家组成。所有EOAD参与者均符合"早发型"的年龄范围，并在不存在非AD痴呆或非神经退行性因素的核心临床标准的情况下表现出进行性认知下降。如下文所定义，所有EOAD参与者基于正电子发射断层扫描(PET)均为淀粉样蛋白阳性，并被归类为轻度认知障碍(MCI)或轻度痴呆。非记忆表型根据既定标准(分别用于后皮质萎缩和原发性进行性失语)或前额变异AD的当前研究状态(鉴于其缺乏既定标准)进行分类。EOAD参与者在基线时简易精神状态检查(MMSE)评分<24，临床痴呆评定(CDR)量表全球评分为0.5或1.0。LEADS-CN参与者年龄也在40至64岁之间，MMSE评分≥24，CDR全球评分为0。重要的是，无论淀粉样蛋白状态如何，LEADS-CN参与者均被纳入。印第安纳大学医学院的中央机构审查委员会监督所有研究程序，并从研究参与者或其法定授权代表处获得书面正式知情同意(参与者提供同意)。

研究背景

1. 系统综述：进行了PubMed文献检索，以识别关于早发型阿尔茨海默病(EOAD)和晚发型阿尔茨海默病(LOAD)中年龄对认知严重程度影响的非常有限的文献。一项研究确定了"浅倒U形"分布，即75岁以下的较年轻发病年龄导致基线时略低的认知表现。
2. 解释：在325名EOAD参与者和314名LOAD参与者的样本中，研究发现基线年龄与认知严重程度之间的关系在较年轻的参与者中更强，非记忆领域具有最大效应。
3. 未来方向：未来研究将考察EOAD和LOAD之间的认知轨迹是否随时间而不同，以及基线年龄是否显著驱动这一临床过程。

2.1.2 ADNI参与者

本研究使用了来自ADNI的314名淀粉样蛋白阳性LOAD参与者(如下定义)和354名老年CN参与者(后文称为ADNI-CN)的基线数据，基线访视发生在2011年2月至2020年1月之间。仅纳入≥65岁的ADNI参与者。ADNI多中心研究由首席研究员Michael W. Weiner博士于2003年启动，作为公私合作伙伴关系，测试包括磁共振成像(MRI)和PET在内的影像学生物标志物以及临床/神经心理学评估的组合是否可以衡量MCI和LOAD导致的痴呆的进展。有关ADNI的最新信息，请参见www.adni-info.org。每个ADNI站点均获得当地机构审查委员会(IRB)批准，并从研究参与者或其授权代表处获得书面知情同意。

当前ADNI样本由参与ADNI-2或ADNI-3的参与者组成，以保持与未来涉及ADNI比较的LEADS研究的一致性。ADNI标准包括≥6年教育、可靠的研究伙伴、英语或西班牙语流利、药物稳定性(来自许可列表)以及不存在重大头部创伤/抑郁/神经系统疾病。读者可参阅ADNI网站(

2.2 程序

LEADS。LEADS参与者接受了标准化研究程序(在Apostolova等人中描述)，包括基线临床评估，涉及医疗和家族史、药物审查以及医疗/神经检查。认知评估包含了国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)统一数据集(UDS)3.0神经心理学测试电池以及几个ADNI特定测量——包括MMSE、阿尔茨海默病评估量表—认知子量表(ADAS-Cog)和雷伊听觉言语学习测试(RAVLT)。使用18F-Florbetaben进行淀粉样蛋白PET成像，以测量脑β-淀粉样蛋白沉积，并在LEADS中进行了其他与当前分析无关的测量/评估。

ADNI。本研究纳入了来自ADNI-2和ADNI-3协议的参与者数据。简而言之，LOAD和ADNI-CN在入组时接受了全面的临床和神经心理学评估，这与LEADS队列接受的许多认知测量重叠。淀粉样蛋白PET成像使用18F-Florbetapir或18F-Florbetaben进行，具体取决于参与者接受的ADNI协议。如下文所述，所有LOAD参与者均基于淀粉样蛋白-PET呈淀粉样蛋白阳性。

2.3 β-淀粉样蛋白阳性的确定

LEADS和ADNI协议之间淀粉样蛋白PET分类的协调已在先前描述。在LEADS和ADNI情况下，淀粉样蛋白PET阳性的分类是在LEADS中开发的(详见Cho等人)，使用美国食品和药物管理局(FDA)批准标准的专家视觉解读与淀粉样蛋白PET量化(18F-Florbetaben)相结合，以最大限度地提高最终扫描解释的置信度。对ADNI的唯一修改是ADNI参与者接受了18F-Florbetaben(n = 214)或18F-Florbetapir(n = 454)。特别是，淀粉样蛋白PET扫描由认证临床医生根据FDA批准标准进行视觉解读(不考虑临床信息或PET量化)。对于量化，使用先前描述的PET管道对扫描进行预处理，导致标准化摄取值比率(SUVR)量化，具有示踪剂特异性阳性阈值(18F-Florbetaben为1.18 SUVR，18F-Florbetapir为1.15 SUVR)。在视觉和基于量化的分类不一致(例如，视觉解读为阳性但18F-SUVR低于相应阈值，或反之)或具有挑战性扫描中的模糊性情况下，由独立于先前结果的第二位临床医生解读扫描。此后的视觉解读被用作确定淀粉样蛋白状态的决胜依据。

2.4 认知组合

我们之前已报告了LEADS和ADNI队列之间认知组合的计算。如表1所示，队列之间的大多数认知测量在研究特定测试电池之间重叠(MoCA、RAVLT、ADAS-Cog、连线测试A部分和B部分以及动物流畅性测试)。然而，比较故事记忆(LEADS：Craft Story 21 Memory Test；ADNI：Logical Memory)和命名测试(LEADS：多语言命名测试[MINT]；ADNI：MINT/波士顿命名测试)表现时，需要在两个队列之间进行交叉调整。此外，两个队列之间重叠的唯一视觉空间技能测量是MoCA，这将迫使比较单个项目(例如，钟面指针、钟面数字和立方体)。这导致完整个体的性能范围非常有限(以及不切实际的高Z分数)，以及视觉空间组合的双峰性能分布。因此，视觉空间组合被排除在当前研究之外，但包括了处理速度/注意力、执行技能、情景即时记忆、情景延迟记忆和语言领域的组合。

表1. LEADS和ADNI队列认知领域组合中使用的测试测量。

• 缩写：ADAS-Cog，阿尔茨海默病评估量表—认知子量表；ADNI，阿尔茨海默病神经影像学计划；BNT，波士顿命名测试；LEADS，纵向早发型阿尔茨海默病研究；MINT，多语言命名测试；RAVLT，雷伊听觉言语学习测试。

每个认知领域组合分别从LEADS和ADNI参与者的年龄适当对照队列计算。鉴于Shapiro–Wilk检验分析显示单个测试的非正态性，组合计算使用中位数而非均值。在校正教育影响后，从每个CN组(LEADS-CN或ADNI-CN)生成基线时每个临床评分的残差。本质上，LEADS-CN参与者的残差用于计算EOAD领域组合值，ADNI-CN参与者的残差用于LOAD领域组合。随后使用中位绝对偏差(MAD)对每个认知变量进行中心化，公式如下：MAD = mediani |xi−x̄|。稳健*Z-*分数通过从每个观察变量值中减去中位数并除以MAD调整的标准差创建，*Z-分数 = (X−Median)/(1.486∗MAD)。如果MAD等于零，为避免未定义结果，使用MeanAD进行比例估计以计算稳健Z-*分数，*Z-分数 = (X−Median)/(1.253∗MeanAD)。随后将稳健Z-分数按表1所示的认知领域分组，个体的领域组合得分等于该领域内测量的稳健Z-分数的平均值(例如，处理速度/注意力领域组合得分 = 连线测试A部分和ADAS-Cog数字取消的稳健Z-*分数的平均值)。

2.5 数据分析

使用卡方或Fisher精确检验分析分类变量，使用独立样本t检验分析连续变量进行人口统计学分析。种族/民族多样性是一个分类变量，参与者被编码为非西班牙裔/白人或西班牙裔/非白人(如果其民族为西班牙裔/拉丁裔；其种族为亚洲人、黑人或非裔美国人；或属于多个种族)。使用非参数Wilcoxon符号秩检验调查EOAD和LOAD组之间认知表现的初始差异。对于主要分析，在校正性别和APOE ε4状态后，进行一系列分段线性样条回归模型，以基线年龄为预测变量，特定领域组合得分为结果变量。对于每个模型，在65岁(代表EOAD与LOAD的年龄分界点)选择一个节点，产生对应于EOAD(年龄≤64)和LOAD(年龄>64)的两个年龄段。样条估计的结果是每个段的线性拟合，同时在65岁的节点值处保持连续性。

还进行了多项补充分析。首先，在校正性别和APOE ε4状态后，进行一系列分段线性样条回归模型，用发病年龄代替基线年龄作为预测变量，特定领域组合得分为结果变量。其次，重新运行主要分段线性样条回归模型，以基线年龄为预测变量，特定领域组合得分为结果变量，校正性别、APOE ε4状态和CDR全球评分。最后，由于LOAD参与者主要是记忆障碍，主要分段线性样条回归模型在排除非记忆性EOAD参与者后重新分析。

效应大小表示为Cohen的d(t检验)、偏η平方(线性样条回归分析)、Cohen的w值(卡方分析)和r值(Cohen的w除以n对的平方根；Wilcoxon符号秩检验)。p值使用错误发现率进行调整以考虑多重比较，随后显著性设定为p < 0.05。

结果

表2显示了当前研究中参与者的基线人口统计学和临床特征，包括EOAD、LOAD、LEADS-CN和ADNI-CN组的参与者。当将认知障碍组与同龄CN同伴比较时，EOAD和LOAD组均比LEADS-CN和ADNI-CN组年长(ps < 0.001，Cohen's ds = 0.53–0.54)，接受的教育年限更少(ps < 0.001，ds = 0.35–0.43)。LOAD组中女性比例较小(p = 0.002，Cohen's w = 0.12)，APOE ε4携带者比例高于ADNI-CN组(p < 0.001，w = 0.34)，EOAD组的种族/民族多样性低于LEADS-CN组(p < 0.001，w = 0.28)。每个障碍组在MMSE上的表现均低于各自CN组(ps < 0.001，ds = 1.61–1.68)，以及在CDR-总和量表上的表现更低(ps < 0.001，ds = 2.43–2.48)。

比较障碍组之间，未观察到教育或种族/民族多样性的差异(ps = 0.12–0.14，d = 0.12，w = 0.06)，尽管EOAD组中女性比例更高(p = 0.01，w = 0.10)，且按定义比LOAD组更年轻(p < 0.001，d = 3.78)。EOAD组中APOE ε4携带者的比例低于LOAD组(p < 0.001，w = 0.15)，并且在包括MMSE评分更低(p < 0.001，d = 0.86)、CDR全球评分更高、CDR总和量表评分更高以及痴呆率更高(ps < 0.001，ws = 0.14–0.32，d = 0.61)的汇总指标方面，临床障碍更为严重。

3.1 认知特征和主要分析

表3显示了EOAD和LOAD组在五个认知领域组合上的稳健Z-分数表现。值得注意的是，这些值反映了中位数(和四分位范围)，稳健Z-分数表示障碍组的表现与其各自CN组的差异程度。由于Z分数小于−1.5通常用于表示临床障碍—反映比预期低超过1.5个标准差的表现—可以从表3中观察到，EOAD组在平均上在处理速度/注意力、执行功能、情景即时记忆和情景延迟记忆领域存在障碍。相关地，LOAD组在语言、执行功能、情景即时记忆和情景延迟记忆领域显示障碍。当检查EOAD和LOAD组之间障碍程度的差异时，更负的*Z-*分数表明相对于基于年龄的预期表现更差。总体而言，使用非参数Wilcoxon符号秩检验，与LOAD参与者相比，EOAD参与者相对于其同龄人组在处理速度/注意力、执行功能和情景即时记忆领域表现更差(ps = 0.001–0.04，rs = 0.09–0.49)。LOAD参与者在语言方面相对于其同龄人比EOAD参与者表现更差(p < 0.001，r = 0.30)。在情景延迟记忆方面未观察到组间差异(p = 0.17，r = 0.06)。

当进一步检查表3中构成每个领域的各个子测试时，EOAD在所有处理速度/注意力和执行功能测量方面的严重程度相对高于LOAD(ps < 0.001，ds = 0.49–0.66)。情景即时记忆和情景延迟记忆子测试的结果不一，一些子测试对EOAD较低(RAVLT)，而其他子测试对LOAD较低(Craft/逻辑记忆)。LOAD相对于ADNI-CN的几个语言子测试比EOAD相对于LEADS-CN表现更差(ps < 0.001，ds = 0.18–0.36)。

主要线性样条回归分析的结果可以在表4和图1及图2中观察到。具体而言，表4显示，在校正教育、性别和APOE ε4状态后，模型中年龄段之间处理速度/注意力(p < 0.001，η2 = 0.028)、执行功能(p < 0.001，η2 = 0.039)和情景即时记忆(p = 0.002，η2 = 0.016)表现的斜率存在显著差异。换句话说，基线年龄与认知表现之间的关系对于65岁以下的参与者(即EOAD)比65岁及以上的参与者(即LOAD)显著更强。在语言(p = 0.80，η2 = 0.0001)或情景延迟记忆(p = 0.07，η2 = 0.006)领域，年龄段(即年龄组)之间未观察到斜率差异。

图1和图2中的图表更清晰地展示了疾病发病年龄与认知之间的关系如何在EOAD和LOAD队列之间不同。在图1A中，处理速度/注意力领域组合的表现随着EOAD参与者基线年龄的增加而显著提高(β = 0.24，p < 0.001，η2 = 0.074)，而LOAD参与者的表现也随着年龄增加而提高—但程度较小(β = 0.03，p < 0.001，η2 = 0.005)。这可以通过65岁节点前后各段之间正斜率的上述差异来观察。执行功能组合也观察到类似结果(见图1B)，随着入组年龄增加，认知表现快速上升(β = 0.35，p < 0.001，η2 = 0.045)，65岁后上升速度减慢(β = 0.04，p < 0.001，η2 = 0.006)。对于情景即时记忆领域(图1C)，随着入组年龄增加，EOAD组中的认知表现仍然提高，但比其他领域更缓慢(β = 0.04，p < 0.001，η2 = 0.023)；相反，在LOAD组中，表现表明认知与基线年龄之间存在显著但略微负相关的关系(β = −0.009，p = 0.01，η2 = 0.003)。

对于情景延迟记忆(图2A)，可以看到，65岁前后性能的增加在统计学上都是显著的，但很微妙(EOAD：β = 0.02，p = 0.03，η2 = 0.008；LOAD：β = −0.0004，p = 0.04，η2 = 0.001)。对于语言表现和基线年龄，在图2B中65岁前后均未观察到关系(EOAD：β = −0.01，p = 0.07，η2 = 0.006；LOAD：β = −0.12，p = 0.55，η2 = 0.025)。

最后，进行了一系列补充分析。首先，当用发病年龄替换线性样条回归模型中的基线年龄时，结果具有可比性。如表S1和图S1和S2所示，认知严重程度与发病年龄之间关系的斜率在样条1和2的各个领域与基线年龄一致，仅有微小例外(情景即时记忆斜率差异从p = 0.002变为p = 0.053)。其次，当添加认知严重程度(CDR全球评分)作为额外协变量时，结果再次具有可比性。如表S2所示，每个样条的斜率之间的差异对于处理速度/注意力、执行功能和情景即时记忆仍保持显著(ps = 0.001–0.04)，对于语言或情景即时记忆仍不显著(ps = 0.42–0.99)。最后，当从线性样条回归分析中移除具有非记忆性-EOAD表型的参与者时，发现结果再次与主要结果相当。如表S3所示，每个样条的斜率之间的差异对于处理速度/注意力、执行功能和情景即时记忆仍保持显著(ps = 0.001–0.01)，对于语言或情景即时记忆不显著(ps = 0.20–0.49)。

讨论

当前发现揭示了散发性EOAD来自LEADS和LOAD来自ADNI之间基线年龄与认知表现关系的相似性和差异性。与我们先验假设一致，EOAD和LOAD队列在多个领域显示出年龄与认知表现之间的正相关关系—即较年轻基线年龄在基线时导致更差的表现；然而，这种效应在EOAD队列中始终更强，即使在校正全局认知表现后也是如此。具体而言，如表4和图1所示，在校正教育、性别和APOE ε4状态后，EOAD比LOAD在处理速度/注意力、执行功能和情景即时记忆方面观察到基线年龄与认知严重程度之间的更强关系。由于这些结果代表了在EOAD和EOAD与LOAD之间特定认知领域的这种年龄关系的早期研究，直接比较我们发现的文献有限。当检查跨越广泛年龄范围的AD样本中基线年龄和发病年龄的MMSE表现时，Barnes及其同事观察到年龄与MMSE上认知表现之间的关系逐渐呈正相关，直到75岁，此时关系的方向性逐渐变为负相关。更仔细地查看Barnes等人中的图表，他们的发现似乎比当前观察到的更为微妙；作者将其描述为"浅倒U形"，基线时年龄跨度上的MMSE原始分数平均差异似乎仅约为一分。相比之下，我们EOAD样本中年龄跨度上的领域组合表现差异在5到10个标准差之间，而LOAD样本在几个领域为2-5个标准差。

研究之间的差异可以通过几个因素来解释。首先，当前研究使用了针对年龄和教育基准规范比较进行调整的领域特异性组合分数，而Barnes及其同事使用了通过MMSE进行的未调整的全局认知测量；因此，我们的领域特异性使我们能够更好地检测这种认知×年龄关系中的差异。其次，研究之间的纳入标准存在差异。Barnes等人的纳入标准是"可能或可能的AD导致的痴呆"，根据McKhann的1984年诊断标准，基于临床表现。相反，当前研究中的EOAD参与者不仅需要认知功能障碍的证据，还需要使用淀粉样蛋白PET诊断的显著淀粉样蛋白负担。这导致当前EOAD样本中病因误分类的风险降低，这在早期早发性痴呆工作中是一个常见问题。我们EOAD队列的这种更高的诊断/病因精确性可能导致了更"干净"的AD病理参与者样本，这将提高观察到的认知与年龄之间关系的强度。

我们的发现同样得到了Barnes及其同事的子分析支持，该分析显示，当将其样本按65岁上下二分时，基线时较年轻段的MMSE评分更差。表2和表3显示，虽然EOAD和LOAD参与者在平均上在多个领域表现出高度认知障碍，但EOAD组在处理速度/注意力、执行功能和情景即时记忆方面的障碍严重程度更大。这与几项观察到AD的年轻参与者比老年AD参与者表现出更差认知衰退的研究一致。同样，LEADS先前已记录EOAD参与者在几个非记忆认知领域的基线表现比LOAD更差，以及EOAD在各种认知变量上的年变化率大于最近LOAD临床试验中观察到的变化率。因此，这些发现为进一步证明EOAD中的障碍比晚年发病的AD更广泛且在特定领域更严重提供了证据。LEADS正在计划未来工作，以检查散发性EOAD和LOAD的纵向表现差异，以更好地了解随时间的认知衰退率。

相关地，基线年龄对EOAD和LOAD中认知严重程度的影响在非记忆领域最为明显，特别是与执行功能相关的领域。即使在校正非记忆性-EOAD参与者从回归中的敏感性分析后，这些结果仍然出现。这种领域特异性似乎是一个新发现，因为如上所述，先前对此关系的检查仅关注使用MMSE的全局认知。我们的结果可能与EOAD和LOAD之间神经退行性模式的相对差异相关。虽然两种情况都与淀粉样蛋白积累相关，但EOAD患者已被证明比LOAD患者表现出更高的淀粉样蛋白和tau负担，tau积累更快，以及皮层为主的tau沉积模式(初级运动皮层、角回、中额回、上颞回)。EOAD中的这种皮层特异性似乎与执行技能、注意力和处理速度中观察到的功能障碍相关，以及扣带回皮层和楔前叶的优先低代谢和萎缩，以及尾侧外侧颞叶皮层和下顶叶的萎缩。这些区域似乎在EOAD疾病过程中更早受损，导致病理表现越早，影响不成比例地更大。虽然LOAD中的影响似乎仍受这些领域的表现年龄影响，但程度不如EOAD。相反，我们在EOAD和LOAD中观察到的记忆表现的显著但更微妙的年龄效应可能是由各自的不同因素驱动的。在EOAD中，参与者表现出内侧颞叶萎缩频率降低—情景记忆缺陷的主要驱动因素—相对于LOAD，并且记忆缺陷似乎相对不那么明显。在LOAD参与者中，记忆缺陷是LOAD的初始和标志性临床表现；因此，我们的结果表明，它们似乎表现出作为症状发展年龄函数的更微妙变化。总体而言，这些发现为我们的结果提供了可信度，即在那些发展AD的参与者中，更早的年龄—无论是基线年龄还是发病年龄—都会导致非记忆领域的认知表现更差。

当前发现应考虑研究局限性。首先，检查的认知领域受到LEADS和ADNI中可用的神经心理学测量的限制。特别是，ADNI测试包对视觉空间技能的评估有限；因此，如上所述，我们无法检查该领域中的年龄相关差异。其次，基线年龄和发病年龄都不是衡量时间的完美自变量。具体而言，虽然基线年龄是客观的，但它受到患者被转诊进行专科治疗时间的影响，这可能因年轻发病患者的转诊过程延迟而混淆。相反，发病年龄变量本质上是主观的，取决于参与者(或家庭成员)对困难何时出现的感知，这已知会导致准确性和可靠性问题。由于可用变量中这些对比弱点，我们用两个变量复制了我们的分析，以增加对我们发现的信心。第三，在ADNI-3协议期间入组的参与者包括认知正常或认知障碍较轻形式比例更大的参与者，与LEADS相比。为获得更平衡的样本以比较早发和晚发AD之间的认知障碍，并避免先前发表的关于ADNI MCI标准的担忧，我们使用进入时CDR全球评分为0.5或1选择ADNI参与者。第四，LEADS排除了具有常染色体显性EOAD形式的参与者；因此，这些结果仅可推广到该条件的散发形式。最后，尽管LEADS和ADNI都做出了具体招募努力，以招募具有广泛人口统计学代表性的参与者，但每个研究的样本相当同质，可能无法推广到更广泛的种族和民族群体。

结论

尽管存在上述局限性，当前结果是首次记录EOAD和LOAD参与者中基线年龄/发病年龄与认知严重程度之间的不同关系。执行功能和处理速度能力似乎特别受到较年轻发病年龄的影响，随着发病年龄更年轻，观察到更严重的认知障碍。这些结果强化了先前的建议，即EOAD和LOAD反映了淀粉样蛋白/tau积累的独特表现，可能是单独的临床状况。由于这些结果表明，较年轻年龄对AD中最年轻者的发病严重程度有不成比例的影响，我们的发现为疾病修饰治疗时代的早期诊断和干预提供了更多支持。因此，提供者可能希望考虑从65岁以下开始评估认知衰退。

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