上周，葛兰素史克（GSK）同意以9.5亿美元收购加拿大生物技术公司35Pharma，为其呼吸和心肺管线增加了一个新的肺动脉高压项目。该交易围绕HS235展开，这是一种研究性激活素信号抑制剂，已在健康志愿者中完成1期研究，预计将进入肺动脉高压（PAH）和射血分数保留的心力衰竭相关肺动脉高压（PH-HFpEF）的试验。
HS235建立在经过临床验证的生物学基础上，即默克公司通过Winrevair引入PAH的激活素/BMP轴，但35Pharma和GSK将其定位为下一代候选药物，旨在减少与BMP9/BMP10的结合，这些配体在先前的项目中与出血和血管副作用相关。Winrevair通过显著降低临床恶化事件风险，在PAH领域实现了悄然转变。
GSK还指出了潜在的代谢效应，包括脂肪选择性减重和改善胰岛素敏感性，这在肥胖和心血管代谢合并症普遍的人群中可能是一个优势。
Winrevair在PAH开发中带来的转变
在PAH领域，现代药物开发主要依赖于在相对小型试验中可测的终点：运动能力和肺血流动力学。特别是六分钟步行测试（6MWT）已成为所有安慰剂对照PAH试验中主要终点。血流动力学指标如肺血管阻力（PVR）通常与6MWD一起作为机制性证据，证明治疗在生理层面具有意义，尽管短期变化的临床相关性仍存争议。
事件驱动型终点从未缺席，但常居于次要地位。例如，临床恶化时间（TTCW）长期被认为更直接反映疾病进展，并出现在许多PAH试验中。实际问题在于TTCW在短时间、小规模研究中难以收集，因为事件发生率可能较低、定义各异，导致该终点往往统计效力不足或被视作支持性指标。
Winrevair（sotatercept）并未改变PAH开发的规则，但改变了参照点。在3期试验中，sotatercept达到经典的PAH疗效标准——24周时显著改善6MWD。但这并非全部；目前的美国处方信息显示，Winrevair不仅用于改善运动能力，还旨在降低临床恶化事件风险，明确包括因PAH住院、肺移植和死亡。标签还总结了在对照期间汇集的结局中，全因死亡或PAH临床恶化复合终点的显著降低。
当然，这并不意味着监管机构会突然停止接受PAH中的功能或血流动力学主要终点；6MWD仍是当代注册试验的标准主要终点。但一旦有一种获批疗法能可靠地声称具有结局层面的获益，竞争对手便在其阴影下被评判：较小的步行距离改善可能显得不那么有说服力，除非伴随明确的差异化。
压力测试：并非所有机制都能通过新期望
期望的转变反映在近期的挫折中。2月，Gossamer Bio公布了seralutinib治疗PAH的3期结果，该药是一种针对PDGFR、CSF1R和c-KIT的吸入性激酶抑制剂，旨在抑制血管重塑（PAH病理的核心特征）。在全球PROSERA研究中，该药在24周时显示出约13米的安慰剂校正六分钟步行距离改善，未达到总体人群的主要终点。亚组分析提示在中高风险患者中效果更大，但总体结果未达统计学显著性。市场反应迅速，Gossamer股价在数据公布后暴跌80%。该公司表示将与FDA会晤讨论下一步，但在这次重大挫折后，该药的未来尚不明朗。此外，已有一项集体诉讼启动，以确定Gossamer是否发布了虚假或误导性陈述，未能披露对投资者至关重要的信息。
这并不意味着血管重塑通路是错误的，但它确实突显出：即使生理学上合理，步行距离的增量改善可能不再足以在如今已有一款围绕风险降低和临床恶化获批疗法的领域中建立信心。
HS235：GSK买下了什么？
GSK以9.5亿美元收购35Pharma，本质上围绕HS235展开，这是一种靶向激活素/BMP信号通路的研究性生物制剂，用于肺动脉高压。其机制与默克Winrevair处于同一生物学空间。
PAH不仅是血管收缩导致管腔狭窄的问题，更是肺动脉细胞异常增殖的疾病。在许多患者中，BMPR2通路的信号减弱（该通路通常帮助控制血管细胞增殖），同时激活素及其他TGF-β家族配体驱动的相关信号可促进血管重塑。结果导致动脉壁增厚、肺血管阻力升高、右心负荷加重。
靶向激活素/BMP轴的药物旨在重新平衡这一信号环境，而非单纯扩张血管。Sotatercept提供了该策略的首个临床验证。HS235设计在相同的生物学框架内作用，35Pharma和GSK将其定位为该策略更具选择性的版本。
HS235已在健康志愿者中完成1期研究，预计将进入PAH和射血分数保留心力衰竭相关肺动脉高压的试验。
35Pharma试图让HS235差异化的地方在于其配体选择性。该公司表示，HS235设计用于抑制激活素和GDF配体，同时不结合BMP9和BMP10（后者在先前的项目中与出血和血管副作用相关）。GSK重申了这一定位，暗示该分子可能在同一通路中提供更具选择性的方法。
该公司还提到潜在的代谢效应，包括早期研究中观察到的脂肪量减少和胰岛素敏感性改善的信号，并指出HS235可望比现有选项具有更少的给药频率。
超越HS235和Winrevair：PAH领域还有哪些进展？
即使在sotatercept验证了激活素/BMP轴之后，PAH领域的进展仍在两条战线上推进：改进已证实的血管扩张剂生物学递送方式，以及更直接地针对血管重塑的新尝试。
在优化方面，前列环素途径创新越来越侧重于给药途径和便利性，而非新受体。2025年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Liquidia的Yutrepia（曲前列环素吸入粉剂）用于PAH，为临床医生提供了另一种简化吸入疗法的干粉前列环素选择。Insmed也在推进新一代吸入性前列环素疗法，其曲前列环素棕榈酯吸入粉剂在2b期研究中达到主要终点（降低肺血管阻力PVR），并伴有统计学显著的6MWD改善，该公司表示计划进入PAH的3期试验。与此同时，United Therapeutics的ralinepag（一种每日口服一次的前列环素受体激动剂）正在一项以临床恶化为终点的事件驱动3期项目中进行测试，该公司预计在2026年上半年公布顶线结果。
在疾病修饰方面，逻辑是靶向细胞增殖和重塑，但seralutinib的失利显示了转化的难度。尽管如此，抗重塑策略并未从管线中消失。Cereno Scientific的CS1（一种靶向组蛋白去乙酰化酶HDAC的表观遗传调节剂）正处于PAH的中期临床开发，定位为抗炎和抗纤维化，而非单纯的血管扩张。
同时，研究兴趣正从罕见的原发性PAH扩展到与左心疾病相关的肺动脉高压，后者中心血管代谢风险因素很常见。Tenax Therapeutics的TNX-103（左西孟旦）正在射血分数保留心力衰竭相关肺动脉高压（PH-HFpEF）中进行研究，该人群与肥胖和心血管代谢疾病有显著重叠。该公司预计在2026年下半年公布3期顶线数据。
最后，对与心力衰竭相关的更广泛PH以下是续接上文未完成部分的翻译及结尾：
表型也在引起越来越多的兴趣。基于导管的肺动脉去神经术正在作为跨PH亚型的介入策略进行探索。Winrevair提高了PAH的预期，但并未关闭这一领域。开发者现在正致力于优化已建立的通路，重新审视抗重塑策略，并扩展到相邻的表型，如PH-HFpEF。GSK对HS235的收购符合这第二阶段，差异化在于证明药物在更广泛人群中效果更优。
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