大约400年来，显微镜让我们能够观察到越来越小的细节。如今最先进的仪器可以深入活细胞内部，帮助研究人员研究癌症等疾病并改进治疗方法。苏黎世大学（UZH）的多个研究团队正在朝这一目标努力。
博士后研究员萨拉·费利克斯（Sara Félix）坐在一台大型灰色设备旁，眼睛紧盯着屏幕。屏幕上出现了抽象的、带有绿色斑点的图像，但仅持续几秒钟，随后类似的新图像又出现。她轻点鼠标，启动了一次新的测量。虽然看起来并不特别戏剧化，但这里发生的一切却关乎生死。
这台灰色设备是一台全自动荧光显微镜，可用于研究使癌症更具侵袭性的肿瘤细胞因素。同样的显微镜还能测定肿瘤细胞对不同药物的反应。
为了开展研究，费利克斯和卢卡斯·佩尔克曼斯（Lucas Pelkmans）教授领导的系统生物学研究小组的同事们使用了直接从患者身上提取的肿瘤组织。在实验室中，这些细胞样本会用一系列标记有染料的分子进行处理，这些分子能与特定蛋白质结合。在荧光显微镜下，可以清楚地看到哪些细胞以及细胞中的哪些部位积累了这些标记蛋白质。
这是至关重要的数据，因为这些蛋白质要么在肿瘤生长中起关键作用，要么指示了涉及的肿瘤细胞类型。研究团队还可以一次性测试约50种抗癌药物，并追踪肿瘤细胞是否以及如何对每种药物作出反应。“这些信息可以帮助针对每位患者的特定肿瘤量身定制治疗方案，”佩尔克曼斯说。
观察细胞内部结构
佩尔克曼斯教授位于伊尔歇尔校区（Irchel Campus），专注于显微方法。“通过观察细胞和细胞群在疾病中的变化，我们能够洞察治疗最有可能生效的地方，”他解释道。提高癌症治疗效率也是肿瘤轮廓中心（Tumor Profiler Center）的使命之一，该中心由佩尔克曼斯共同创立。中心汇集了来自苏黎世大学、苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）和巴塞尔大学医院（University Hospital Basel）的研究团队，致力于利用生物成像技术实现个性化癌症治疗。
数千年来，人类一直在研究生物体以更好地了解它们。“纵观人类历史，视觉观察一直是我们了解自身和环境最重要的信息来源，”维尔吉妮·乌尔曼（Virginie Uhlmann）说道。她是2024年由苏黎世大学与巴塞尔弗里德里希·米歇尔研究所（Friedrich Miescher Institute）在伊尔歇尔校区设立的BioVisionCenter负责人。最早的显微镜图像可追溯至17世纪初，多为昆虫的手绘图。
“如今，我们有了更多可能性，”乌尔曼说道。现代光学显微镜的分辨率可达十分之一微米——即万分之一毫米，使我们能够看到活细胞的内部结构。例如，可以看到细胞核、线粒体或蛋白质簇等细胞器。
随着显微镜的进步，显微方法也在发展。一个例子是光片荧光显微镜（light sheet fluorescence microscopy），它可以通过记录薄层并将其重建为详细的3D图像来追踪大块组织样本随时间的变化。“与此同时，从这些图像中提取如此多的信息变得更加复杂，”这位生物工程师说道。“你不能再依赖肉眼。”
人工智能驱动的图像分析
正因如此，研究人员现在越来越多地使用算法（通常由人工智能支持）来检测和解释图像中的结构。在生物图像分析领域，这种方法被称为“计算机视觉”。这些方法使研究人员能够从显微镜图像中获取精确数据，例如细胞或细胞器的大小，或特定蛋白质的数量。原则上，可以根据研究问题从单个图像中提取数百种不同的测量值。
但由于不同方法和仪器生成的图像差异很大，即使使用人工智能，解读它们仍然具有挑战性。乌尔曼指出：“大多数生物学家并非人工智能辅助图像分析的专家。”“这就是为什么我们需要在生物显微镜和计算机视觉之间架起一座桥梁。”而她的BioVisionCenter团队的任务正是搭建这座桥梁。
“我们正在努力实现这样一个未来：研究人员无需为每种图像类型和研究问题寻找新方法，”乌尔曼说道。“相反，我们正在开发适用于各种图像的文件格式和处理工具。”在她的笔记本电脑上，她打开了一个名为Fractal的网络平台，这是她的团队正在快速开发的一个系统，旨在让计算机辅助的生物图像分析变得人人可用。
Fractal背后的理念是为研究人员提供模块化组件，这些组件可以组合起来，使他们能够根据具体的研究问题进行分析。此外，得益于其编程接口，其他开发者也可以将自己的分析工具集成到该平台中。
精准医疗的新水平
Fractal的第一个版本由佩尔克曼斯开发。如今，他的团队也受益于升级后的平台来分析显微镜图像。研究人员发现，肿瘤细胞对抗癌药物的反应方式多种多样。根据细胞的状态及其复杂信号网络中的连接情况，某些化合物可以成功阻断细胞周期，从而有效地“冻结”肿瘤细胞。然而，如果相同的细胞处于不同的信号状态，完全不同的药物才会起效。
“在某些状态下，一种药物甚至可能加速细胞增殖——这与预期的效果相反，”佩尔克曼斯说道。“这对患者的治疗有直接影响。”
个性化医疗——更准确地说是精准医疗——已开始利用患者的生物数据尽可能贴合地定制疗法。例如，在肿瘤学中，基因测试可以揭示导致癌症的突变。基于此，目前可以识别出约10种皮肤癌、乳腺癌或肺癌的亚型，并进行个体化治疗。
但正如佩尔克曼斯及其他人的研究显示，如果我们了解并理解细胞状态和分子系统对不同药物的反应，治疗结果将更加可预测。正是这种细胞背景可以通过成像技术显现出来——并且跨越多个数量级：从单个细胞内的细节到组织内多个细胞之间的相互作用。
独特的肿瘤
“当你观察细胞组成时，每个肿瘤都是独特的——这就是为什么它们如此难以治疗，”伯恩德·博登米勒（Bernd Bodenmiller）教授说道。他是定量生物医学教授，同时也是肿瘤轮廓中心的联合主任。他的团队使用另一种方法展示细胞内部的情况。
在伊尔歇尔校区的实验室中，硕士生张杰（Jay Chang）正在测量一位癌症患者提供的活检样本组织。他也坐在一台大型灰色设备旁的屏幕前，但这次设备不是显微镜，而是一台成像质谱流式仪。该设备利用质谱仪检测用同位素标记的抗体，这些抗体会与特定蛋白质结合。
使其成为成像技术的关键在于激光的加入——这一发展由博登米勒的团队发挥了主导作用。在这种方法中，一束精细的激光将制备好的样本（通常是薄片状肿瘤组织）分离并以预定义的二维网格送入质谱仪。
按照这个网格，同位素会以精确的时间间隔进入质谱仪，研究人员可以准确定位每个同位素标记的蛋白质的位置：在哪一个细胞中、在哪一个细胞器上，以及是否与其他蛋白质聚集在一起或单独存在。
由于研究人员拥有50种同位素，这种方法可以同时追踪多达50种选定的蛋白质，揭示肿瘤中存在的不同种类的细胞、细胞内部发生了什么以及它们如何交流。“这让我们更好地理解了导致肿瘤细胞失控分裂的机制，”博登米勒说道。
还有其他一些蛋白质可以提供有关肿瘤中免疫细胞的信息。“这些免疫细胞本应攻击肿瘤细胞，但有时它们会被某些蛋白质失活——我们可以通过成像质谱流式术检测到这一点。”
帮助皮肤癌患者
通过改进该方法，使用特定肽代替同位素标记抗体，博登米勒的团队最近能够在肿瘤组织中一次可视化超过120种蛋白质。“我们很快就能追踪更多的蛋白质，”他说道。研究人员能够可视化的细胞内蛋白质越多，对实际情况的理解就越清晰——治疗建议也就越精准。
所有这些用于精准医疗的成像方法都在肿瘤轮廓中心汇聚，并已开始让患者受益。在一项初步临床研究中，这种方法被应用于那些标准诊断和治疗不再奏效的皮肤癌患者。对于这些患者，生物成像提供了关键信息，指导了靶向后续治疗——取得了成功。
根据早期结果，接受治疗的患者比没有成像数据支持的患者存活时间更长。其中一些患者两年后仍然存活，而在如此晚期阶段的皮肤癌中，这种情况极为罕见。
“因此我们现在知道，生物成像确实能够改善治疗，”佩尔克曼斯说道。然而，仍需更大规模的临床试验，以确保这些方法惠及更多患者。一些方法还需要更快且更具成本效益才能用于临床。参与研究团队成立的衍生公司已经在为此努力。
正如佩尔克曼斯所说：“通过生物成像，我们有能力让医学变得更精准和个性化。”
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