近期估计显示，全球有超过34亿人受到神经系统疾病的影响（Steinmetz等，2024）。线粒体功能下降是导致神经系统疾病的重要因素之一，其通过氧化磷酸化产生超过90%的细胞ATP。线粒体功能障碍与细胞病理学密切相关，同时也是神经退行性疾病和衰老过程中认知和运动能力下降的原因之一。线粒体功能障碍的常见特征包括过度生成活性氧（ROS）、线粒体DNA（mtDNA）损伤、线粒体质量控制受损以及线粒体动态失衡（Ng等，2024）。随后的细胞损伤包括蛋白质合成、运输和降解紊乱、炎症增加、基因组DNA、脂质和蛋白质的氧化损伤、钙信号异常、端粒缩短、细胞衰老，最终导致细胞死亡（Ng等，2024），这些过程共同促成了复杂的蛋白质-核酸聚集以及系统性炎症。本专题文章集合展示了多种实验方法，用于分析神经退行性疾病和衰老中的线粒体病因（图1）。这些研究突出了线粒体损伤、线粒体生物发生功能障碍和线粒体-溶酶体清除障碍以及随之而来的神经炎症在神经退行性疾病和衰老中的重要性，这些内容将在本社论的总结部分讨论。
Valderhaug等人（2024）使用微流控技术和iPSC神经元模型分析帕金森病中LRRK2突变，探索了一种多腔室微流控载玻片和微电极阵列的试点研究。他们使用携带LRRK2 G2019S突变的帕金森病诱导多能干细胞（iPSC）衍生系，该突变与家族性和散发性形式均相关，并将其与同源对照进行比较。这种组合允许分析内在网络放电行为、线粒体膜电位、荧光图像扫描及氧化应激，无论是否使用离子型谷氨酸激动剂红藻氨酸。带有LRRK2 G2019S突变的神经元表现出更大的神经突生长、增加的线粒体运动性（在红藻氨酸压力下减少）、减少的线粒体前向运动，以及LRRK2 G2019S网络的超极化。尽管复制数量有限，但这些数据展示了一种多模态方法，可同时分析神经突密度、电生理和线粒体特性，这种方法可以应用于其他疾病模型。
线粒体在神经发育中起着关键作用，在本专题文章集中，多个团队研究了线粒体在感觉和联合皮层系统中的作用。Cavestro等人（2024）研究了辅酶A合成酶（蛋白：CoA合成酶，编码基因：Coasy，染色体：11）在小鼠体外和体内敲除模型中的作用，以剖析与CoA相关疾病的核-线粒体串扰。CoA合成酶功能丧失突变会导致罕见但严重的神经退行性疾病，如Coasy蛋白相关神经退行性疾病，以及神经发育障碍，包括脑桥小脑发育不全12型。条件性敲除模型使用了人类化的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）启动子和Coasy flox/flox小鼠，确保星形胶质谱系细胞中CoA合成酶的缺失。有趣的是，GFAP-Coasy小鼠表现出两种不同的、与性别无关的表型并伴有运动缺陷：早期发作（出生后第20天安乐死）和晚期发作（无死亡影响）。此外，GFAP-Coasy小鼠表现出严重的大脑皮层和小脑分层缺陷，表明胚胎期CoA合成酶的表达对于固有的细胞结构建立至关重要。此外，GFAP-Coasy小鼠中核受体共激活因子4的星形胶质特异性表达减少，同时GFAP-Coasy衍生的原代星形胶质细胞中脂质过氧化增加，线粒体呼吸减少。鉴于小鼠的星形胶质细胞群直到出生后3-4周才完全成熟，因此星形胶质细胞的缺陷可能是潜在的，并不能完全解释分层缺陷。然而，GFAP也由神经干细胞表达，因此CoA合成酶的缺失可能发生在所有神经细胞类型中，类似于Nestin-Cre小鼠模型（Lagace等，2007）。无论如何，这项研究表明CoA合成酶表达存在亚群差异性，并为与年龄变异发病相关的Coasy相关疾病提供了新的见解。
在感觉系统中，Miwa等人（2025）研究了N1-甲基烟酰胺（MNAM，NAD+生物合成的副产物和烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）抑制剂）、Sirtuin 1（蛋白：SIRT1，编码基因：Sirt1，染色体：10，一种NAD依赖性转录因子去乙酰化酶和NNMT效应器）之间的全局轴及其与小鼠耳蜗年龄相关听力损失的相关性。小鼠从出生后第4周开始喂食低脂饮食（LFD）或补充1% MNAM的低脂饮食，并在3个月、6个月和12个月时分析全身生物计量、听觉脑干反应和耳蜗代谢组学。作者报告称，仅LFD组在12个月内体重稳步增加，而LFD + MNAM喂养的小鼠在6个月时显著减重，尽管血液生物标志物没有显著变化。LFD + MNAM小鼠在6个月时还表现出显著的听力损失，表现为诱发听觉脑干反应所需的分贝阈值增加和外毛细胞功能障碍。组织学定量显示毛细胞数量减少、螺旋神经节细胞数量减少以及耳蜗旋转变短。LFD + MNAM耳蜗中Sirt1蛋白水平也增加，结合对6个月大的小鼠的代谢组学分析，表明与LFD小鼠相比，丙酮酸显著增加导致代谢谱明显失调。结合先前的Sirt1敲除听力损失模型，本研究表明耳蜗生理功能与核-线粒体通信高度相关，主要通过Sirt1信号轴调节。
Morgan等人（2024）研究了生酮饮食（通常包含70%脂肪、20%蛋白质和10%碳水化合物）对线粒体自噬的影响，线粒体自噬是一种负责清除受损或多余线粒体的选择性自噬形式。研究人员使用mito-qc小鼠，其在线粒体外膜上表达pH敏感的mCherry-GFP标签，通过RNA结合蛋白多重剪接（RBPMS）免疫印迹量化视网膜神经节细胞（RGC）中的线粒体溶酶体来评估线粒体自噬。结果表明，生酮饮食处理后RGC中的线粒体溶酶体数量显著增加，而视网膜的主要胶质细胞——穆勒胶质细胞未受影响。机制上，缺氧触发线粒体自噬，而生酮饮食作为这一过程在视网膜神经节细胞中的叠加增强剂。RGC和穆勒胶质细胞对生酮饮食的不同反应表明它们的代谢需求存在差异。
在文献综述中，Olatona等人（2025）强调了线粒体在创伤性脑损伤（TBI）后神经退行性疾病中的关键作用，特别是钙稳态、代谢失调、氧化应激和神经炎症的作用。作者推测，损伤期间过量的谷氨酸释放导致过度兴奋，部分原因是机械刺激的星形胶质细胞无法保留和代谢谷氨酸。过量的钙内流导致线粒体通透性转换孔（mPTP）形成，胞质钙升高，电子传递链中断和活性氧生成，随后在破裂时系统性释放，包括与星形胶质细胞和小胶质细胞相关的分子损伤模式（例如，ATP到嘌呤能受体，细胞色素C到TLR4受体，mtDNA到TLR9受体）。线粒体呼吸的干扰持续贯穿最初的过度兴奋和高糖酵解反应（数小时至数天），随后进入低代谢阶段（数周），这在人体患者和啮齿动物头部撞击模型中得以探索。同时，组织损伤不仅限于生物能量改变的区域。他们指出类似的机制也出现在渐进性神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病、帕金森病和运动神经元病。作者推测，靶向线粒体生物发生的疗法，如PGC-1α，或嘌呤能受体和STING通路抑制可能减轻急性和慢性神经退行性疾病中的线粒体功能障碍。
Araujo等人（2024）研究了星形胶质细胞线粒体片段化在细胞培养和小鼠模型中与年龄相关衰退的作用。他们观察到，原代衰老星形胶质细胞显示出线粒体数量增加、线粒体大小减少（MitoTracker）和线粒体膜电位降低（JC-1）。衰老星形胶质细胞表现出线粒体融合蛋白1和2、视神经萎缩蛋白OPA2、DRP1和Fis1基因及蛋白表达增加。使用年轻（3-4个月）和老年（超过18个月）小鼠评估衰老星形胶质细胞中的线粒体变化。通过流式细胞术使用TOMM20对从年轻和老年小鼠分离的细胞中的星形胶质细胞（GFAP+）和神经元（β-微管蛋白III）进行线粒体染色。老年小鼠的星形胶质细胞和神经元显示TOMM20荧光强度降低。老年动物在星形胶质细胞和神经元中线粒体含量减少。调控线粒体生物发生的基因显示过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC1α）、线粒体转录因子B1（TFB1）、ATP合酶F1亚基α（ATP5A1）表达减少。老年动物在星形胶质细胞和神经元中线粒体含量减少，调控线粒体生物发生的基因表达降低，星形胶质细胞中DRP1表达增加和线粒体分裂增加。老年小鼠的星形胶质细胞显示线粒体面积、周长减少，延长线粒体数量减少。这些数据表明，衰老促进哺乳动物大脑中的线粒体片段化，损害能量调节，并突出衰老细胞中裂变和融合之间可能存在的不平衡。
Liu等人（2025）广泛回顾了线粒体功能障碍，重点是线粒体质量控制过程，特别是生物发生和线粒体自噬途径。作者强调进一步研究可以在体内验证PINK1/Parkin线粒体自噬，目前特异性和血脑屏障渗透性问题限制了临床转化。关于线粒体自噬受体的确切作用及其对线粒体动力学（例如，Drp1磷酸化、OPA1亚型）影响的争议仍然存在。尽管如此，我们注意到神经退行性疾病作为蛋白质病的重要性依然存在，在某些情况下先于线粒体清除缺陷。这一点被作者总结为上调线粒体自噬水平可以在减少阿尔茨海默病中Aβ和过度磷酸化tau、帕金森病中α-突触核蛋白、亨廷顿病中突变Htt以及运动神经元病早期SOD1或TPD-43的积累方面具有保护作用，但在运动神经元病后期可能有害。直接或间接的线粒体生物发生受损，正如患者组织中表达或活性丧失所表明的那样，被认为会促成进行性细胞死亡。作者建议通过多组学、单细胞分析和先进基因技术进一步研究线粒体质量控制，线粒体与其他细胞器（例如，溶酶体、自噬体）之间的串扰，这些过程共同构成了神经退行性疾病中的恶性循环功能障碍。
本研究主题汇编的研究观察了果蝇、啮齿动物、初级神经和人类干细胞平台中线粒体功能的各个方面，分析了代谢、线粒体生物发生和线粒体自噬、神经炎症、电生理学。一方面，这些研究共同强化了线粒体功能障碍在神经功能中的跨模型真核生物观察相对保守。另一方面，我们注意到线粒体病因学可能不可避免地与任何形式的细胞应激或死亡相吻合，就像整个生物体恶化不可避免地与呼吸功能丧失相吻合一样。Olatona等人（2025）建议脑损伤可能源于星形胶质细胞谷氨酸调节功能障碍，导致过度兴奋、线粒体衰竭和破裂，随之引发星形胶质细胞和小胶质细胞的神经炎症。正如Liu等人（2025）所建议的那样，许多主要神经退行性疾病中的蛋白质病与线粒体自噬缺陷相吻合，我们进一步强调了整体细胞器和蛋白质-核酸复合物聚集的重要性，相对于关注突变或应激诱导的蛋白质错误折叠。晚发性复杂细胞物质积累和神经炎症对精准药物研究方法的影响是显著的。此外，这加强了我们的观点，即仅仅增强线粒体呼吸不太可能显著改善整个生物体在神经退行性疾病作为一种继发性线粒体疾病或衰老中对抗累积遗传或环境因素的生存率，并且过去可能存在对氧化应激或能量调节的不成比例关注，这更适用于特定化学或类似人类的动物模型（Ng等，2024）。
在缺乏实时人体体内方法的情况下，在体外重现细胞病理学的价值仍然存在，尽管尚未发生显著的凋亡或坏死事件。然而，当前具有每周至每月时间框架的细胞培养系统是否可以成为治疗人类隐匿性晚发性神经退行性因素的有效模型，仍有待解答。进一步的研究可能会超越相关性观察，得出有效的因果因素和可行的治疗方法，通过严格测试相反假设，并考虑累积细胞器水平聚集、神经炎症和基因组及线粒体DNA损伤的复杂性。顺便提一下，虽然我们的主题指出了动物模型平台在保守或人类化方法中的普遍性以及伦理考量，但我们期待在神经退行性疾病和衰老中更具相关性的诱导多能干细胞培养模型。
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