阿尔茨海默病（AD）新药开发因疾病复杂性面临重大挑战。2′-岩藻糖基乳糖（2′-FL）作为人乳寡糖成分，已展现神经保护特性，但其对AD相关认知衰退的作用尚未完全明确。本研究旨在评估2′-FL在衰老AD小鼠模型中的治疗潜力，并探索其作用机制。
方法：对5xFAD转基因小鼠进行2′-FL治疗，通过莫里斯水迷宫和Y迷宫测试评估认知功能。采用免疫组化染色检测脑组织中β淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau（p-tau）水平，血液样本分析循环细胞因子水平。此外，使用BV2小胶质细胞和原代海马神经元（PHN）进行体外实验，研究2′-FL对神经炎症、氧化应激和突触可塑性的影响。
结果：2′-FL（300-1,200 mg/kg，口服）显著改善5xFAD小鼠认知功能，缩短水迷宫逃逸潜伏期，恢复Y迷宫交替行为。该物质显著减少海马体和皮质的Aβ斑块沉积，但对tau蛋白过度磷酸化无显著影响。此外，2′-FL降低血浆肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-6水平。在BV2细胞中，其通过下调TNF-α、IL-6和核因子-κB信号通路抑制D-半乳糖诱导的神经炎症。在PHN中，2′-FL减轻氧化应激，恢复线粒体功能，限制DNA损伤，并通过促进神经突生长、增强突触囊泡循环及上调突触标志物（脑源性神经营养因子、突触后密度蛋白-95和突触囊泡蛋白2）表达，改善D-半乳糖诱导的突触缺陷。
结论：2′-FL在5xFAD小鼠模型中改善认知功能，减少Aβ斑块沉积和促炎细胞因子水平，并在细胞模型中缓解氧化应激和突触功能障碍。这些发现表明2′-FL在临床前模型中对AD相关病理具有多靶点调节作用。
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