一项由康奈尔大学威尔康奈尔医学院研究人员进行的临床前研究表明，大脑中的免疫细胞——小胶质细胞（microglia）可以通过附着在大淀粉样斑块上，形成一种外部“胃”，并向斑块周围的空间释放消化酶，从而部分分解这些阿尔茨海默病特征性的斑块。这一发现最终可能导致增强小胶质细胞分解淀粉样斑块能力的疗法。
该研究发表在《细胞报告》（Cell Reports）杂志上，显示这种分解过程被称为消化外噬作用（digestive exophagy），也可能有助于解释关于小胶质细胞在阿尔茨海默病中既可传播斑块又可分解斑块的矛盾报告。
小胶质细胞是大脑中的清道夫，它们在大脑中移动，吞噬微生物、死细胞和碎片等小块细胞垃圾。它们通过包裹物质并将其封装在一个囊泡中，然后将囊泡运送到细胞内的一个膜结合细胞器——溶酶体（lysosome），其中充满消化酶来完成这一任务。
研究人员怀疑小胶质细胞也可以分解淀粉样斑块，但不清楚这些细胞如何消耗比它们自身大得多的这些巨大聚集物。
“我们发现这些细胞基本上会将一个溶酶体附着到大斑块上，并将酶排出到可以消化淀粉样蛋白的空间中，”弗雷德里克·麦克斯菲尔德（Frederick Maxfield）说。他是康奈尔大学威尔康奈尔医学院神经科学杰出教授。
麦克斯菲尔德回忆起巨噬细胞（macrophages）时，联想到小胶质细胞如何在大脑中处理非常大的物质。巨噬细胞是免疫细胞，在身体其他部位执行类似的清道夫工作。他的实验室之前的研究表明，当巨噬细胞遇到无法包裹的东西（例如动脉粥样硬化斑块中的脂蛋白团块）时，它们会形成一种外部“胃”，用溶酶体酶逐步消化团块。
为了验证小胶质细胞是否也这样做，研究团队首先转向培养的小鼠小胶质细胞。一系列实验表明，当这些细胞接触到实验室培养皿中的大淀粉样斑块时，它们会在聚集物周围形成部分封闭的空间，就像巨噬细胞所做的那样。“小胶质细胞溶酶体分泌其内容物，并酸化该区域以激活消化淀粉样沉积物的酶，”麦克斯菲尔德说。
接下来，研究团队分析了一种阿尔茨海默病小鼠模型。共同作者玛丽-伊芙·特伦布莱（Marie-Ève Tremblay），维多利亚大学教授，使用电子显微镜观察脑样本，看到小胶质细胞在斑块上形成的口袋，这些口袋是消化外噬作用的特征。她还在空间中观察到了溶酶体酶。
小胶质细胞既能分解斑块，又已知会促进斑块的形成。这一矛盾现象引起了研究人员的兴趣，他们想知道消化外噬作用是否在将阿尔茨海默斑块传播到大脑其他部分中起作用。
在先前的研究中，研究团队给培养的小胶质细胞加载了较小的斑块片段——淀粉样纤维（amyloid fibrils）。当研究人员这样做时，细胞在内部溶酶体中花费很长时间分解这些片段，并最终吐出难以消化的碎片。
在这项研究中，研究团队还给小胶质细胞加载了淀粉样纤维，但将细胞置于大斑块附近。“我们看到小胶质细胞试图从外部吃掉斑块，但由于它们已经加载了淀粉样纤维，它们会将这些较小的片段朝向斑块分泌，”索莱-多梅内奇（Sole-Domenech）说。
小胶质细胞可以在大脑中快速移动，因此在消化斑块后可以轻松移动到不同位置。“因此，如果小胶质细胞开始对另一个大物体进行消化外噬作用，它们可能会将那些淀粉样纤维种子释放到新区域，”麦克斯菲尔德说。
现在研究团队已经在小鼠中观察到消化外噬作用，他们将评估人类细胞是否也使用这一过程。人类诱导多能干细胞可以成熟为多种类型的细胞，包括小胶质细胞，这将使研究人员有机会进行广泛的实验。
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