由欧洲研究委员会（ERC）等机构资助的弗拉芒生命科学研究所（VIB）、鲁汶大学（KU Leuven）、英国痴呆症研究所（UK-DRI）和Muna Therapeutics的研究人员发现了一种关键的生物学转变，这种转变可能决定了阿尔茨海默病病理是否会发展为痴呆。研究人员通过研究认知能力下降和未下降的老年人以及认知健康的百岁老人的大脑组织，确定了与疾病进展和抵抗力相关的独特细胞程序和免疫细胞状态。他们的研究结果发表在《自然医学》杂志上，表明小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞——的变化可能成为未来阿尔茨海默病治疗的重要靶点。
"这是一段与众多合作伙伴共同经历的令人兴奋的旅程。这项研究完全基于人类捐赠材料，为阿尔茨海默病向痴呆症发展的韧性机制提供了一些见解，"鲁汶大学教授、VIB-鲁汶大学神经科学中心VIB研究组长、该研究的共同资深作者巴特·德·斯托珀（Prof. Bart De Strooper）教授说道。
全球有超过5500万人患有阿尔茨海默病，其特点是大脑中β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累。然而，这些标志物与痴呆之间的关系并不简单：有些人尽管有斑块和缠结，但仍保持认知健康。科学家们越来越相信，答案在于不同脑细胞如何对这些蛋白质做出反应。其中最重要的参与者是小胶质细胞——大脑的免疫细胞，其活性随着疾病进展而发生显著变化。了解这些细胞反应可以揭示为什么有些人对阿尔茨海默病具有抵抗力，并有助于确定新的治疗靶点。
这项新研究表明，尽管存在阿尔茨海默病病理，但保持认知健康的人是通过独特的生物学机制实现的。通过比较有无痴呆症的人以及认知健康的百岁老人（年龄超过100岁）的大脑，研究人员确定了与阿尔茨海默病抵抗力相关的小胶质细胞独特反应，为大脑如何抵抗疾病影响提供了新的见解。
"更好地了解大脑如何抵抗疾病，将为预防神经退行性疾病和痴呆症的治疗方法提供新的途径，"该研究的共同资深作者、VIB-鲁汶大学的马克·菲尔斯（Prof. Mark Fiers）教授补充道。
阿尔茨海默病中的关键转变
为了研究这种抵抗力，研究团队结合了可以在单细胞水平分析组织的技术（空间转录组学和单细胞测序），并确定了代表阿尔茨海默病不同发展阶段的六个不同组织域。在主要与β-淀粉样蛋白斑块相关的域和与tau蛋白病理及神经退行性变相关的域之间出现了一个关键转折点。
这种转变伴随着小胶质细胞的显著变化。在疾病早期，这些细胞采用了与淀粉样蛋白斑块相关的炎症状态。随后，它们转变为与tau病理出现同时出现的独特抗原呈递状态。研究结果表明，这种细胞转变可能代表了一个关键步骤，决定了阿尔茨海默病病理是否会发展为痴呆。
两种不同的抵抗力途径
该研究还揭示，对阿尔茨海默病的抵抗力可以通过不同的生物机制产生。积累了淀粉样蛋白斑块但未患痴呆症的八旬老人表现出早期小胶质细胞反应，但未转变为与疾病进展相关的后期免疫状态。
百岁老人则表现出不同的模式。尽管他们激活了后期小胶质细胞程序，但这种反应在很大程度上独立于tau蛋白的积累。换句话说，在某些个体中与神经退行性变相关的细胞状态，在其他个体中似乎与有害影响解耦。这些发现表明，抵抗力不仅仅是病理的缺失，而是大脑改变其对病理反应的能力。
这些见解可能有助于指导更精确疗法的开发。旨在保护有益的早期小胶质细胞反应并参与小胶质细胞状态转变的分子可能代表有价值的治疗靶点。此外，在大脑达到炎症反应与tau蛋白病理和认知能力下降相关联的临界点之前应用干预措施可能最为有效。
"Muna Therapeutics的首席科学官尼尔斯·普拉特（Niels Plath）总结道："这些发现为靶向小胶质细胞状态——特别是TREM2等通路——并延长抵抗力提供了新的机会，而不仅仅是专注于斑块清除。我们期待继续这段旅程，了解小胶质细胞转变的因果作用，从而确定延迟或预防疾病进展的新型治疗方法。"
资金支持
本研究得到了Muna Therapeutics、VIB、鲁汶大学、欧洲研究委员会、英国痴呆症研究所、Stichting Alzheimer Onderzoek和佛兰德斯研究基金会等的资助。完整的资金来源列表请参阅论文的致谢部分。
来源：VIB
参考文献：Lu, A., 等. (2026). 人类小胶质细胞在Aβ–tau拐点处的转变与痴呆和抵抗力的分歧途径相关. 自然医学. DOI: 10.1038/s41591-026-04393-8.
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