斯坦福医学院研究人员发现，两种功能对立的蛋白质通路精确调控健康皮肤的发育与维持。研究人员认为，通过外用药物调节这些蛋白质的活性，可能有助于减轻炎症、促进伤口愈合，并减缓或阻止皮肤癌的生长。
这些蛋白质属于一类称为类泛素蛋白的家族。泛素化修饰控制细胞中有针对性地破坏和处置不需要的蛋白质。但研究发现，在皮肤中，某些类泛素蛋白反而会开启或关闭与细胞生长和发育相关的大量基因。特别是，它们会触发皮肤底层的祖细胞（或称干细胞）要么成熟并迁移到皮肤表面，要么进行自我更新。
"这两种类泛素蛋白系统在功能上表现出显著的专一性和对立性。一个促进干细胞状态，而另一个驱动细胞分化。这就像是拥有两种决定细胞命运的对立力量。"斯坦福医学院皮肤病学系主任、该研究的高级作者Paul Khavari医学博士说道。
Khavari是医学院皮肤病学Carl J. Herzog讲席教授、帕洛阿尔托退伍军人事务部皮肤病学主任，也是斯坦福癌症研究所成员。该研究于6月25日发表在《科学》杂志上。皮肤病学临床讲师Mårten Winge医学博士和MD/PhD学生Leandra Jackrazi是该研究的主要作者。
Winge表示："真正令人兴奋的是这些效应的特异性。当我们操纵其中一个系统或另一个系统时，我们会看到非常清晰且相反的结果。这种特异性在类泛素通路中并不常见，这使得这些系统特别适合用于治疗靶向。"
将你的皮肤外层想象成两个不同的区域。在较低层，祖细胞（或称皮肤特异性干细胞）等待时机，准备转变为称为角质形成细胞的更特化细胞。角质形成细胞形成关键的皮肤屏障，既能保持水分（也能排出水分！），又能排除致病病原体，抵御损伤DNA的紫外线，并容纳使我们能够感知周围环境的无数神经末梢。
这些祖细胞被"隔离"在基层的"休息室"中，仅进行足够的分裂以保持其数量充足。但在需要时——受伤后、感染后或当皮肤细胞自然脱落时——一部分祖细胞会经历一个称为分化的过程，在此过程中，它们获得必要的特化特征，同时迁移到皮肤表面。干细胞维持与其成熟为成人角质形成细胞之间的这种微妙平衡被破坏，可能导致银屑病、伤口愈合不良和皮肤癌。
分化开关
研究人员希望了解分化开关是如何被触发的。他们采用了广泛的实验方法，评估角质形成细胞分化各个阶段数千个基因和蛋白质表达的动态变化。他们发现，成熟细胞表达的与皮肤形成相关的基因和蛋白质水平增加，而与干细胞维持相关的其他基因和蛋白质水平则降低。分化过程中减少的许多蛋白质都带有小分子标签，这些标签可以被泛素通路中的其他蛋白质识别——这暗示泛素化可能参与了研究人员所寻求的分化开关。
在角质形成细胞成熟过程中，干扰泛素通路中200多个基因的表达，突显出两种对正确分化至关重要的亚通路：NEDD化修饰和SUMO化修饰。削弱NEDD化修饰通路会加速分化，而阻断SUMO化修饰则会阻止分化。当在实验室培养的人类角质形成细胞和人类皮肤类器官（模仿人类皮肤多细胞结构的约硬币大小的三维组织片）中使用现有药物从药理学上阻断这些通路时，也获得了类似的结果。
接下来，研究人员对实验室小鼠进行了基因工程改造，使得当触发分子应用于动物皮肤时，可以阻断NEDD化修饰和SUMO化修饰通路中的两个关键蛋白质Nedd8或Sumo2的表达。他们发现，当Nedd8或Sumo2表达停止时，小鼠的皮肤发育异常，表明这两种蛋白质对正常皮肤发育都是必需的。无法产生Nedd8的小鼠在其皮肤表面出现角质形成细胞过度生长（类似于银屑病），而缺乏Sumo2的动物则显示出分化受损和构成健康皮肤的明显层次的丧失。
免疫细胞的变化
除了皮肤细胞的变化外，Nedd8和Sumo2的缺失还导致皮肤中免疫细胞的数量和种类发生显著变化。Nedd8缺失导致皮肤中称为中性粒细胞的免疫细胞数量增加并引起炎症，而Sumo2缺失则导致另一种称为T细胞的免疫细胞数量增加。
Khavari指出："我们不只是在改变单个细胞——我们正在改变整个组织微环境。操纵这些通路可能对伤口、炎症、皮肤老化甚至癌症具有治疗应用。"
进一步的实验表明，Nedd8对细胞分化的影响是由于其与一种称为HNRNPU的RNA结合蛋白的关联。在缺乏Nedd8的情况下，HNRNPU会附着并稳定编码祖细胞分化为角质形成细胞所需蛋白质的基因的RNA信息，但当Nedd8附着于HNRNPU时，该蛋白质反而会结合并稳定编码祖细胞维持所需蛋白质的RNA信息。
研究人员目前正在探索，针对NEDD化修饰或SUMO化修饰通路的外用药物治疗是否能够将角质形成细胞分化与祖细胞维持之间的平衡倾斜，从而治疗各种皮肤疾病和障碍。
Jackrazi说："理解这些基本开关的美妙之处在于，我们可以将它们应用于多种疾病状态。无论是促进伤口愈合、减少炎症还是控制癌症生长，拥有在类干细胞状态和分化状态之间切换的能力都打开了许多大门。"
西奈山医学院的研究人员也为这项工作做出了贡献。
该研究由美国国立卫生研究院（资助号P30 CA124435、AR045192和R01 AR043799）和美国退伍军人事务部研究与发展办公室资助。
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