Na⁺-NQR酶对于引起霍乱等疾病的致病细菌的能量生产至关重要，使其成为新型抗生素极具前景的靶点。研究人员结合改进的人工智能技术与广泛的超级计算机模拟，成功可视化了该酶在钠离子运输过程中的隐藏动态运动。
研究结果发表在《化学信息与建模杂志》上。
研究表明，钠离子结合和电子转移作为一种精确的双重触发机制，驱动酶的特定亚基经历一系列形状变化，从而将钠离子泵出细胞膜。
揭示这一泵送机制为理解细胞能量转换分子机器提供了一个强大的新计算框架，并可能加速靶向抗菌药物的设计。
为何这种细菌酶如此重要
包括引起霍乱的物种在内的致病细菌，依赖一种称为Na⁺-泵送NADH-醌氧化还原酶（Na⁺-NQR）的特殊酶来产生能量。
这种酶像分子机器一样工作，将钠离子移出细胞，形成能量梯度，为细菌的基本功能（如游动和营养摄取）提供动力。
由于Na⁺-NQR的整体结构与人体细胞中发现的能量转换酶完全不同，它被广泛认为是开发高度选择性抗生素的绝佳靶点。然而，科学家一直难以完全理解这种酶的确切工作部件，特别是它如何在转移电子的同时改变形状以泵送钠离子。
绘制这些快速、复杂的形状变化对于理解酶的基本能量需求以及最终设计能够有效阻断其机器功能的药物至关重要。
人工智能和超级计算机揭示隐藏运动
为了克服观察瞬时分子运动的挑战，研究团队采用了一种新颖的计算方法，结合人工智能与超级计算机模拟。
由于人工智能结构预测工具AlphaFold3的默认设置只生成一种静态形状，研究团队使用了改进的技术，如浅层序列比对和特定结构模板，促使AI预测酶的罕见隐藏过渡状态。
研究人员以这些多样化的AI生成形状为起点，进行了广泛的分子动力学模拟，并应用了一种称为马尔可夫状态建模的数学技术，以绘制酶运动的精确路径和能量景观。
钠离子泵送的逐步视图
模拟成功揭示了酶的特定钠离子转运亚基NqrD和NqrE的精确能量需求和逐步路径。
研究人员发现，这些亚基通过交替访问机制运作，像一个门控通道，先向细胞内部打开，然后关闭以暂时捕获钠离子，最后向外部打开。
这种形状变化循环直接受酶内特定铁硫簇附近钠离子的结合驱动，但仅在该簇获得电子之后。
数学模型确定，从封闭的捕获状态转变为向外开放状态是最慢的、速率限制步骤，而整个循环从向内面向状态到向外面向状态大约需要1.5毫秒。当铁硫簇失去其电子时，酶会重置其形状而无需钠离子，为下一个泵送循环做好准备。
对抗生素及其他领域的意义
通过阐明Na⁺-NQR复杂的构象循环，这项研究提供了电子转移驱动的细胞泵在原子水平上如何运作的详细蓝图。这种深入的机制理解为药物开发者提供了重要线索，使他们能够设计出特异性阻断有害细菌中钠泵作用的新型抗生素。
此外，研究表明，将改进的基于AI的结构预测与高级分子模拟相结合，是捕捉复杂蛋白质隐藏动态的有效策略。
这一创新的计算框架现在可以应用于研究生物系统中各种其他具有挑战性的分子机器和转运蛋白。
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