摘要
背景：
认知障碍是新冠的已知后果，在康复后长期持续。本研究调查了新冠后患者认知障碍的患病率及其相关风险因素。
目标：
本研究旨在使用盲法蒙特利尔认知评估（blind MoCA）评估出院后三个月和一年的认知功能，并分析其与人口统计学、临床和实验室变量的相关性。
方法：
对260名住院新冠患者进行了纵向研究。使用盲法MoCA评估认知功能，并进行统计分析，包括t-检验、方差分析和相关分析，以确定认知下降的显著预测因素。
结果：
认知评分从三个月时（19.37±1.54）显著下降至一年后（18.85±1.67）（P=0.0001）。高龄、C反应蛋白（CRP）和肌酐水平升高、精神病史、高血压以及严重肺部受累与更差的认知结果相关。
结论：
新冠后认知障碍随时间推移而恶化，受炎症、氧合状态和合并症影响。早期干预策略，包括认知康复和对高风险个体的监测，对于减轻长期认知障碍至关重要。
关键词：盲法MoCA、认知障碍、新冠、长新冠、风险因素
1. 背景
长新冠正成为一个重大的公共卫生问题，认知障碍影响了相当大比例的幸存者。研究表明，20%至30%从新冠康复的个体经历持续的认知症状，包括记忆缺陷、注意力困难和执行功能障碍（1, 2）。新冠患者神经认知障碍的负担超出了急性期，许多人在数月后仍报告症状。这种模式与先前的病毒性流行病一致，在这些流行病中，认知并发症对生活质量产生了长期影响（3, 4）。
新冠相关认知缺陷的潜在机制仍在研究中，但已确定了几个因素。低氧血症、神经炎症和血管功能障碍是主要贡献者。疾病急性期血氧水平降低与康复后数月的认知评分降低有关（5, 6）。此外，与新冠相关的炎症反应似乎起着关键作用。它与神经炎症、小胶质细胞活化和神经元损伤相关，导致长期认知下降（7, 8）。认知症状患者的神经炎症标志物水平也观察到增加，与更差的结果相关（9）。
新冠后患者认知缺陷的影响超出了健康问题，影响日常活动、就业和整体幸福感。对新冠幸存者的荟萃分析突显了认知功能障碍患者工作生产力受损和生活质量下降的风险增加（10, 11）。
2. 目标
鉴于这些重大后果，对新冠患者认知障碍进行系统的随访评估以及对相关风险因素的全面评估至关重要。本研究使用盲法蒙特利尔认知评估（blind MoCA）评估新冠后三个月和一年的认知功能，并探索其与人口统计学和临床因素的关联。
3. 方法
在这项纵向研究中，我们分析了通过方便抽样方法招募的260名有症状患者，年龄在18至75岁之间，通过PCR检测新冠阳性并入住塔莱加尼医院。我们排除了有认知障碍的个体、拒绝参与的患者、在一年随访前死亡的患者以及非波斯语使用者。数据通过病史和访谈收集，重点关注两类风险因素：
- 患者相关因素：年龄、性别、教育程度、基础疾病和精神病史
- 疾病相关因素：肺部受累、新冠治疗药物、氧水平降低以及关键实验室结果，包括全血细胞计数（CBC）、血红蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、D-二聚体、钠、钾、钙和肌酐。肺部受累基于胸部CT扫描进行分类，并记录无氧气面罩时的最低氧饱和度。治疗包括抗生素、非甾体抗炎药、抗病毒药物、抗炎药物和皮质类固醇。
使用盲法MoCA问卷在出院后三个月和一年评估认知障碍，适合在封锁期间进行电话评估。MoCA测试由一名精神病学住院医师在经过培训的主治医师监督下进行。MoCA的评分范围为0至22分，注意力6分，语言3分，抽象2分，延迟回忆5分，定向6分。对于教育年限为12年或以下的患者，额外加1分。评分19分或以上通常被视为正常。MoCA在伊朗的有效性和可靠性已得到先前研究（12, 13）。我们使用完整案例分析，排除认知或实验室数据缺失的参与者。未进行插补。
3.1. 统计分析
使用SPSS 22版进行数据分析。定量变量表示为均值±标准差（Mean±SD），定性变量表示为频率和百分比。使用独立样本t-检验对正态分布变量进行随访期间的组间比较，对非正态分布二元变量使用Mann-Whitney U检验，对多于两组的连续变量使用单向方差分析，对有序变量使用Kruskal-Wallis检验。使用配对样本t-检验或Wilcoxon符号秩检验评估三个月和一年随访之间的组内变化。根据分布假设，使用Pearson或Spearman相关系数评估定量变量之间的相关性。为考虑基线差异并控制潜在混杂因素，将单变量分析中P值<0.25的变量纳入多变量协方差分析（ANCOVA）模型，基线盲法MoCA评分作为协变量输入。模型输出包括回归系数、95%置信区间、显著性水平和部分η²值。所有图形说明均使用GraphPad Prism 8版创建，双侧P值<0.05被视为具有统计学意义。
4. 结果
该研究检查了260名患者，发现他们的平均认知评分从出院后三个月的19.36±1.53下降到一年后的18.85±1.66，P值为0.0001，具有统计学意义（图1）。根据认知正常状态的19分截断值，认知障碍个体的数量也从72人（27.69%）增加到94人（36.15%）。表1总结了定性变量并比较了三个月和一年随访评估时具有平均盲法MoCA评分的患者特征。检查了包括性别、教育水平、合并症和病史在内的变量与恢复评分的关联。根据教育水平、合并症存在、精神病史、精神病药物使用、肺部受累严重程度和接受的药物类型，观察到平均评分存在显著差异。教育程度较低、有合并症、高血压和严重肺部受累的患者在两个时间点的盲法MoCA评分均较低。此外，在两次随访评估中，接受心理咨询的个体平均评分显著较低。
图1. 新冠感染后一年的蒙特利尔认知评估（MoCA）评分显著低于感染后三个月的结果（P=0.0001）。
表1. 三个月和一年随访时盲法蒙特利尔认知评估评分的组内变化和组间差异
变量及类别 数量（%） 三个月随访（均值±标准差） P值a 一年随访（均值±标准差） P值a P值b
性别 0.08 0.1
男性 148（56.9） 19.23±1.62 18.71±1.85 <0.001
女性 112（43.1） 19.55±1.41 19.04±1.37 <0.001
教育 <0.001 0.02
初中 42（16.2） 18.40±1.27 18.12±1.11 0.05
高中 86（33.1） 19.47±1.58 19.05±1.78 <0.001
副学士 13（5.0） 20.08±1.66 19.31±1.65 0.001
学士 71（27.3） 19.52±1.63 18.82±2.02 <0.001
硕士 33（12.7） 19.73±1.01 19.30±0.88 0.001
博士 15（5.8） 19.40±1.45 18.53±1.19 0.004
合并症 0.001 0.09
无 161（61.9） 19.61±1.56 18.98±1.75 <0.001
有 99（38.1） 18.97±1.41 18.64±1.51 <0.001
糖尿病 0.35 0.25
无 233（89.6） 19.40±1.51 18.81±1.68 <0.001
有 27（10.4） 19.07±1.73 19.19±1.59 0.542
高血压 <0.001 0.008
无 215（82.7） 19.52±1.54 18.97±1.67 <0.001
有 45（17.3） 18.64±1.28 18.27±1.54 0.001
甲状腺疾病 0.4 0.72
无 244（93.8） 19.35±1.54 18.84±1.67 <0.001
有 16（6.2） 19.69±1.54 19.00±1.71 <0.001
心脏病 0.25 0.5
无 240（92.3） 19.40±1.54 18.87±1.67 <0.001
有 20（7.7） 19.00±1.45 18.60±1.70 0.028
精神病史 0.002 0.09
无 254（97.7） 19.40±1.54 18.88±1.66 <0.001
有 6（2.3） 18.00±0.63 17.50±1.64 0.415
精神病药物史 <0.001 0.04
无 169（65.0） 19.62±1.51 18.99±1.67 <0.001
有 91（35.0） 18.91±1.48 18.58±1.64 <0.001
D-二聚体 0.94 0.02
阴性 189（92.2） 19.42±1.56 18.94±1.64 <0.001
阳性 15（7.3） 19.53±1.13 19.40±0.91 0.61
肺部受累 0.002 0.001
轻度 63（24.2） 19.86±1.32 19.40±1.44 <0.001
中度 120（46.2） 19.39±1.58 18.87±1.78 <0.001
重度 77（29.6） 18.94±1.52 18.36±1.53 <0.001
接受的药物 <0.001 <0.001
瑞德西韦+地塞米松+法莫替丁 209（80.4） 19.61±1.42 19.13±1.50 <0.001
瑞德西韦+地塞米松+塔瓦内克斯 50（19.2） 18.36±1.60 17.64±1.80 <0.001
心理咨询 <0.001 <0.001
无 247（95.0） 19.48±1.49 18.96±1.63 <0.001
有 13（5.0） 17.31±0.85 16.77±0.93 0.047
缩写：DM，2型糖尿病。
a 对于分类变量，盲法MoCA评分的组间差异P值使用Mann-Whitney U检验计算二元非参数变量，使用独立样本t-检验计算二元参数变量，使用Kruskal-Wallis检验计算有序分类变量，使用单向方差分析计算多于两组的连续变量。
b P值表示三个月和一年随访之间盲法MoCA评分的组内变化，使用配对样本t-检验计算正态分布差异，使用Wilcoxon符号秩检验计算非正态分布差异。
如表2所示，年龄、CRP、肌酐和氧饱和度与MoCA评分显示出统计学显著相关性。这些效应大小代表中等关联，特别是年龄和氧水平，表明对长期认知结果有重要意义。
表2. 实验室参数及其与盲法蒙特利尔认知评估评分的相关性
变量 均值±标准差 出院后三个月；r（P值） 出院后一年；r（P值）
年龄 52.94±13.80 -0.41（0.0001） -0.3（0.0001）
白细胞计数 6.86±3.32 -0.03（0.59） -0.06（0.3）
血红蛋白 12.90±1.78 -0.08（0.17） -0.07（0.24）
乳酸脱氢酶 724.20±296.84 0.07（0.21） 0.06（0.27）
红细胞沉降率 39.41±22.74 0.04（0.52） 0.06（0.27）
C反应蛋白 59.07±37.19 -0.16（0.006） -0.21（0.001）
钠 139.52±2.93 0.001（0.98） -0.03（0.6）
钾 4.13±0.40 -0.09（0.14） -0.06（0.28）
钙 8.85±0.90 -0.07（0.22） -0.08（0.16）
肌酐 0.97±0.58 -0.23（0.0001） -0.15（0.01）
氧 87.24±6.51 -0.41（0.0001） -0.3（0.0001）
缩写：白细胞计数，白细胞；血红蛋白，血红蛋白；红细胞沉降率，红细胞沉降率；C反应蛋白，C反应蛋白；钙，钙；肌酐，肌酐。
图2和图3显示，患者的得分与年龄、CRP水平和肌酐水平呈显著的负相关。这意味着这些参数的增加与MoCA评分的降低相关。
图2. 出院后三个月蒙特利尔认知评估（MoCA）评分与检查因素的相关性
图3. 出院后一年蒙特利尔认知评估（MoCA）评分与检查因素的相关性
在调整基线盲法MoCA评分和潜在混杂因素后，多变量ANCOVA分析确定了与一年认知表现相关的几个显著预测因素（表3）。较高的基线评分与较高的随访评分强烈相关（B=0.882，95%置信区间，0.799-0.964；P<0.001）。2型糖尿病与较低的认知结果相关（B=0.826，95%置信区间，0.417-1.234；P<0.001），而接受特定药物方案与评分降低相关（B=-0.351，95%置信区间，-0.631至-0.070；P=0.015）。较高的CRP水平（P=0.001）和红细胞沉降率（P=0.012）也与较差的认知表现显著相关。年龄、合并症、白细胞计数、血红蛋白、钙或肌酐水平未观察到显著关联。
表3. 调整基线评分和选定协变量后，与一年随访时盲法蒙特利尔认知评估评分相关的多变量协方差分析结果
变量 B 95%置信区间（下限至上限） P值 部分η²
基线评分 0.882 0.799至0.964 <0.001 0.643
年龄 0.001 -0.009至0.011 0.848 0
合并症 0.166 -0.133至0.465 0.274 0.005
糖尿病 0.826 0.417至1.234 <0.001 0.06
接受的药物 -0.351 -0.631至-0.070 0.015 0.024
白细胞计数 -0.024 -0.059至0.010 0.167 0.008
血红蛋白 0.009 -0.056至0.073 0.789 0
C反应蛋白 -0.006 -0.010至-0.003 0.001 0.048
红细胞沉降率 0.008 0.002至0.014 0.012 0.025
钙 -0.046 -0.171至0.079 0.468 0.002
肌酐 0.196 -0.001至0.393 0.051 0.015
缩写：糖尿病，2型糖尿病；白细胞计数，白细胞；血红蛋白，血红蛋白；C反应蛋白，C反应蛋白；红细胞沉降率，红细胞沉降率；钙，钙；肌酐，肌酐。
5. 讨论
SARS-CoV-2与其他类型的病毒性肺炎如SARS和MERS一样，可导致认知障碍。这种障碍可能由中枢神经系统的直接病毒感染、细胞因子释放引起的炎症反应、组织低氧血症和微血管病变引起（14, 15）。尽管大多数人随时间恢复认知功能，但老年人和有既往疾病的人可能会经历长期缺陷（16）。本研究突显了与认知障碍相关的恢复结果的复杂性，强调了人口统计学、临床和实验室因素的重要性。ANCOVA模型显示，基线盲法MoCA评分是预测一年结果的最强预测因素，表明早期缺陷的持续性。2型糖尿病、较高的CRP和较高的红细胞沉降率与较差的认知表现独立相关，突显了代谢和炎症途径的作用。接受特定药物方案也与较低的评分相关，可能反映了更严重病例的治疗强度。
一项对969名SARS-CoV-2个体的调查显示，26%的人经历了轻度认知障碍，表明新冠可能影响认知功能（17）。对2,049名受试者的荟萃分析发现，新冠患者的MoCA评分低于对照组，一些认知下降持续到感染后长达七个月。一项对50名康复患者的意大利随访研究显示，约四分之一的人在出院60天后表现出轻度认知障碍（18）。一项对292名新冠幸存者的调查显示，身体障碍更大的人也经历了更多的认知下降（19）。同样，一项在中国进行的为期一年的前瞻性队列研究，对1,438名新冠幸存者和438名未感染的60岁及以上成年人进行研究，发现感染组的认知下降明显更为严重，特别是在那些曾患严重新冠的人群中（20）。
我们的研究发现，较高的CRP和红细胞沉降率水平与较低的长期认知评分相关，氧水平降低与认知表现较差相关。新冠患者中炎症因子水平升高，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和CRP，可提高小胶质细胞活性，促进神经炎症，并损害神经元和突触结构（7）。研究表明，与认知功能相关的脑区（包括海马体、小脑和前扣带皮层）中神经炎症标志物显著增加。神经炎症可能在病毒感染期间显著影响神经损伤和认知功能（9）。
虽然一些研究还表明肺部受累严重程度、D-二聚体水平升高与认知障碍之间存在联系（21），但35名新冠患者在出院后立即没有报告显著的认知障碍，但接受氧气治疗的患者在注意力、记忆和执行功能方面经历了更大的缺陷（6）。这些发现暗示了肺部疾病导致的低氧血症与某些新冠患者认知障碍严重程度之间的联系，因为低氧血症已知可能导致认知缺陷（5）。涉及84,000多名个体的基于互联网的测试显示，新冠康复后记忆、注意力和执行功能方面存在显著的认知障碍，与年龄、性别、教育水平和既往疾病相关（10）。
在一项使用T-MOCA测试评估新冠住院后六个月人口统计学、健康的社会决定因素和认知结果之间联系的研究中，发现教育程度较低、黑人种族和失业与异常T-MOCA评分相关，这可能归因于未诊断的认知问题、测试偏差、未测量的社会因素或SARS-CoV-2的生物学效应（22）。虽然预计教育程度较低的个体认知障碍更大，但我们的结果显示即使是研究生教育程度的个体评分也下降，可能由于教育质量的差异（难以量化），以及教育对SARS-CoV-2感染后恢复的影响尚不清楚（21）。
本研究有几个局限性，包括缺乏与未感染个体的年龄和性别匹配的对照组。它没有评估其他可能影响认知能力的因素，如甲状腺功能和维生素水平。此外，MoCA筛查测试可能无法有效评估高学历个体的认知功能。在封锁期间使用盲法MoCA测试进行远程评估也可能缺乏对此类人群所需的敏感性。研究结果的普遍性有限，因为该研究集中在单一地理区域的患者身上，没有包括对照组。这阻止我们确定观察到的认知下降是否是新冠幸存者特有的。我们研究的另一个局限性是缺乏盲法MoCA的子量表数据。因此，我们无法进行特定领域的分析。
未来研究应涉及对更大、多中心队列中新冠患者的全面评估，考虑早期和晚期影响、特定领域的分析，并探索影响恢复的其他因素。研究结果对管理新冠后认知障碍具有重要意义。鉴于观察到的认知功能随时间下降，早期干预措施如认知康复计划、结构化运动方案和针对神经炎症的药物治疗可能有益（23）。
5.1. 结论
我们的研究确定了影响新冠出院后恢复期间认知障碍的关键因素。认知障碍通常随时间推移而恶化。包括CRP等生物标志物的常规认知筛查可能有助于识别有长期缺陷风险的个体。应开发和评估靶向康复干预措施——结合认知训练和体育活动——以支持新冠后恢复。
脚注
- 作者贡献：研究概念和设计：S. M.和M. S.；数据分析和解释：M. S.和R. N.；稿件起草：M. S.；对重要知识内容的稿件关键修订：A. K.；统计分析：M. S.
- 利益冲突声明：作者声明无利益冲突。
- 数据可用性：研究中呈现的数据集可在提交期间或出版后从通讯作者处索取。由于伦理问题和患者及医院信息的保密性，数据不公开。
- 伦理批准：本研究在伦理批准代码IR.SBMU.MSP.REC.1400.280下获得批准。
- 资金/支持：本研究未从公共、商业或非营利部门的任何资助机构获得特定资助。
- 知情同意：已获得研究中包括的所有个体参与者的知情同意。
【全文结束】
