特拉维夫大学的研究人员开发了一种新的小鼠模型，能够精确模拟由GRIN2D基因突变引起的罕见且严重的遗传性疾病，从而为研究疾病进展和测试潜在药物疗法提供了可能。
特拉维夫大学格雷医学院（Gray Faculty of Medical and Health Sciences）的研究团队成功开发出一种小鼠模型，可精准复制由GRIN2D基因突变引发的一种极其罕见且有时致命的遗传性疾病。这种疾病以发育性癫痫、严重运动迟缓以及早逝为特征，全球范围内仅不到40人确诊。
“我们收到了一位以色列儿童亚当（Adam）父母的联系，他现在八岁，是全球约40名被诊断患有这种极为罕见遗传病的患者之一，”该学院院长、同时也是研究共同领导者的卡伦·阿布拉罕教授（Professor Karen Avraham）表示。“这种疾病涉及一种名为GRIN2D的基因突变，导致发育性癫痫、显著的运动和认知迟缓，并在某些情况下引发早逝。”
创建疾病窗口
由莫兰·鲁宾斯坦教授（Professor Moran Rubinstein）和阿布拉罕教授领导的团队在建模过程中面临了早期挑战。第一批携带突变的小鼠模型在几周内死亡，这反映了人类患者的严重病情，但也限制了研究机会。
为了克服这一问题，科学家们使用先进的基因工程技术创建了一种新的小鼠品系，能够在无明显症状的情况下携带突变。这使得他们能够培育出适合研究的受影响后代。这些受影响的小鼠表现出与人类患者相似的症状——早期神经系统损伤、癫痫以及寿命大幅缩短。
由于这种疾病非常罕见，其随时间推移的进展情况尚未得到充分了解。
“由于这种疾病的罕见性，其随时间的变化并不为人所熟知。小鼠模型帮助我们在不同年龄阶段表征其症状，而我们的测试揭示了一些有趣的发现：神经症状如癫痫、多动和严重运动障碍从婴儿期就已显现，”鲁宾斯坦教授说道。“相比之下，认知障碍则出现得较晚，并逐渐恶化。此外，受影响的小鼠寿命较短——大多数未能活到性成熟便因严重癫痫发作而死亡。”
理解脑功能与疾病进展
进一步的实验聚焦于神经元之间的通信，特别是在控制运动的关键区域——小脑中的活动。异常的神经元活动早在两周大的小鼠中就被检测到，表明疾病早期发作。尽管一些神经元活动随着年龄有所正常化，但缺陷性通信和结构性神经元变化随着时间逐步发展。
脑电图（EEG）测试揭示了一种独特的持续性脑活动紊乱模式，与其他癫痫形式不同，后者在癫痫发作间歇期脑功能会恢复正常。
鲁宾斯坦教授强调了这一发现的重要性：
“在大多数形式的癫痫中，癫痫发作是由脑活动紊乱引起，但在发作间隙，脑活动相对正常，”鲁宾斯坦教授说。“然而，在这种疾病中——无论是儿童还是小鼠——脑活动都持续受到干扰。此外，通过我们开发的特定指标，我们在小鼠和人类中发现了相同的异常现象——这是对模型有效性的强有力证明。”
测试治疗方案与未来方向
借助经过验证的模型，研究团队开始测试现有药物。值得注意的是，此前被认为可能是治疗选择的氯胺酮（ketamine）反而加重了小鼠的癫痫发作。相反，美金刚（memantine）和苯妥英（phenytoin）在改善脑功能和控制癫痫方面显示出部分效果。
“用小鼠模型模拟疾病对于指导罕见病患者的临床决策至关重要。该模型使我们能够测试现有药物的有效性，以及新药的安全性和有效性，然后才在患者身上进行试验，”达纳-德韦克儿童医院（Dana-Dwek Children’s Hospital）的莫兰·豪斯曼-凯德姆教授（Professor Moran Hausman-Kedem）表示。
“例如，从小鼠模型中获得的发现有助于证明美金刚可能有助于预防癫痫发作。使用小鼠模型为罕见病的新治疗方案提供了关键信息，因为患者数量太少，无法进行广泛的统计验证。在这种情况下，动物模型实验可以提供突破性见解，提高实现个性化医疗的能力。”
患者与家庭的希望
鲁宾斯坦教授对未来研究充满乐观地总结道：
“在这项研究中，我们创建了一种由GRIN2D基因突变引发的罕见遗传病的小鼠模型。利用该模型，我们更好地理解了疾病进展，并测试了几种现有药物的效果。目前，在后续研究中，我们正在测试更多治疗方法——包括药物和基因疗法——并取得了有希望的结果，例如改善认知和运动功能、延长受影响小鼠的寿命。我们非常希望我们的工作能为面临这种严重罕见疾病的患者和家庭，以及其他由类似机制引发的脑部疾病患者带来希望和进步。”
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