几十年来，研究人员一直在思考为什么一些携带高风险基因变异的人会患上帕金森病，而另一些人则不会。一项新的研究可能刚刚提供了迄今为止最详细的答案。
科学家们使用先进的工具搜索了人类基因组中的每一个基因，并确定了影响该疾病的关键因素。这些发现为新的治疗方法带来了新的希望，并且对世界上最常见的脑部疾病之一有了更好的理解。
全世界有超过1000万人患有帕金森病，这是一种影响运动并逐渐恶化的疾病。尽管它是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，但其许多原因仍然知之甚少。不过，这种情况可能会很快改变。
已知的大多数帕金森病遗传风险都围绕着一个名为GBA1的基因。该基因的变异会降低一种称为葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的酶的活性，这种酶有助于分解细胞内的废物。当GCase不能正常工作时，废物会在脑细胞内积聚，随着时间的推移损害这些细胞。然而，并非所有具有缺陷GBA1基因的人都会发展成帕金森病。这表明还有其他因素也参与其中。
为了找出这些因素，西北大学医学院的研究人员使用了CRISPR干扰（CRISPRi）技术。这种工具允许科学家逐个关闭基因，观察会发生什么。通过这种方法，他们筛查了人类基因组中的每一个基因，以了解哪些基因会影响GCase的功能。该研究于4月10日发表在《科学》杂志上。
最重要的发现之一是一组由16种蛋白质组成的“指挥官复合物”。这些蛋白质帮助将重要物质运送到溶酶体——细胞的回收中心。溶酶体负责分解细胞中老化或受损的部分。如果没有这个清理系统，细胞会变得不健康并最终死亡。研究表明，当指挥官蛋白不能正常工作时，GCase无法到达溶酶体，导致其功能失常。
该研究的资深作者德米特里·克兰茨博士解释说：“像帕金森病这样的疾病的发病涉及多种遗传因素。这意味着新的治疗方法可能需要针对多个基因或通路。”
科学家们重点关注了COMMD3这一关键指挥官蛋白如何影响溶酶体。当从细胞中去除这个基因时，GCase水平下降了50%或更多。这一点在人类细胞系和干细胞衍生的脑细胞中得到了验证，包括神经元和小胶质细胞。
为了确认COMMD3的作用，研究人员重新引入了该基因到细胞中。这恢复了正常的GCase功能，并修复了溶酶体问题。他们还发现，COMMD3的缺失会破坏其他指挥官蛋白，如COMMD1和CCDC22，表明整个复合物必须协同工作。
利用英国生物银行和AMP-PD等大型健康数据库的数据，研究小组发现，那些罕见的指挥官基因功能丧失突变的人更有可能患有帕金森病。“这表明这些基因的功能丧失变异增加了帕金森病的风险，”克兰茨博士说。
这项工作有助于解释为什么有些携带相同GBA1突变的人会生病，而其他人却保持健康。似乎当GBA1突变与指挥官基因缺陷同时存在时，患病风险显著增加。
溶酶体就像细胞的胃，负责分解废物并保持一切正常运行。当它们失效时，有毒物质会积聚，从而导致帕金森病、阿尔茨海默病等多种疾病。
在这项发表在《科学》杂志上的研究中，研究人员发现，敲除COMMD3的细胞在将关键蛋白质输送到溶酶体方面出现了严重问题。这些细胞表面看起来正常，在显微镜下所有的结构都在那里。但是，将GCase和组织蛋白酶B等酶运输到溶酶体的输送系统却坏了。事实上，在这些功能失调的细胞中，溶酶体所含的所需蛋白质减少了30%到40%。
化学测试证实，这些细胞在分解废物方面表现更差。尽管它们的酸度（对于分解物质很重要）没有变化，但其降解材料的能力却降低了。
这强烈表明，指挥官蛋白帮助将酶输送到溶酶体，而不是自己制造酶。当这个运输系统被破坏时，会导致细胞应激和损伤。
研究团队还探讨了某些药物是否可以恢复溶酶体功能。在GCase活性低的细胞中，两种抑制剂——林司替尼和IT-603——将酶的功能提高了50%。这是一个有希望的步骤，暗示新的药物可以通过靶向本研究中发现的途径来改善溶酶体功能。
克兰茨博士说：“靶向指挥官蛋白的药物可能具有更广泛的治疗潜力，用于治疗溶酶体功能障碍的疾病。”他还补充说，这类药物甚至可以与当前旨在提高GCase活性的治疗方法结合使用，以达到更强的效果。
帕金森病并不是唯一与溶酶体问题有关的疾病。研究小组认为，这一发现最终可能有助于患有其他涉及溶酶体功能障碍的疾病的人，包括一些罕见的遗传病。
这只是开始。除了COMMD3之外，该研究还包括其他重要的发现，如RAB7A和VPS41，这些基因也会影响溶酶体的工作方式。进一步的研究将需要绘制出完整的网络，并测试这些基因在活体中的相互作用。但就目前而言，这张新的溶酶体调节因子图谱可能为世界上最棘手的脑部疾病之一开辟一类新的治疗方法。
正如克兰茨博士所说，“我们使用CRISPR筛选方法沉默了每个人类基因，而不是研究数千人，找到了那些对帕金森病重要的基因。”
这种新策略可以节省多年的试错过程，并加速寻找有效的治疗方法。对于数百万受帕金森病影响的患者和家庭来说，这种进展迫在眉睫。
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