人体免疫系统就像一支由专门士兵（免疫细胞）组成的军队，每个士兵在对抗疾病时都扮演着独特的角色。在一项由加州大学圣地亚哥分校（生物科学学院和医学院）、艾伦研究所和拉霍亚免疫学研究所的科学家领导并在《自然》杂志上发表的新研究中，研究人员揭示了称为组织驻留记忆CD8 T细胞的细胞如何根据其在小肠内的位置发挥独特而专门的作用。组织驻留记忆细胞为防止再次感染提供了局部的第一道防线，并呼叫“后备”其他免疫细胞，同时对于维持暴露于许多外界病原体的组织和平至关重要。
这项发现阐明了组织驻留记忆CD8 T细胞如何适应其在体内的位置，确保协调和有效的免疫反应，以及微环境和细胞相互作用如何塑造这种位置特异性适应。最终，位置很重要，这种理解也可能导致改进的免疫疗法和疫苗。
根据位置的不同功能
研究表明，小肠内的组织驻留记忆CD8 T细胞是多样化的，具有不同的职责，它们在肠道结构中的位置决定了它们的功能。
- 前线：在绒毛顶端，一组具有更高杀伤能力的组织驻留记忆CD8 T细胞像守卫在瞭望塔中一样驻扎。这些细胞设计用于立即攻击入侵的病原体，防止感染进一步扩散。
- 增援：在被称为隐窝的细胞口袋中，另一组组织驻留记忆CD8 T细胞作为预备部队，随时准备应对未来遇到相同病原体的情况。这些细胞提供持久的免疫力。
“真正让我感到震惊的是，我们能够看到位于不同位置的免疫细胞具有这些特殊功能，”该研究的主要共同作者之一、艾伦研究所研究员马克斯米利安·希格博士（Maximilian Heeg, M.D.）说。“它们在小肠内战略性地分布，以履行其功能，这是本文的关键发现。”
这些差异确保免疫系统既能快速应对即时威胁，同时又能维持长期防御的后备力量。
“在感染反应中，免疫细胞涌入组织以对抗感染并帮助修复损伤。重要的是，这些细胞‘与’组织细胞沟通以协调免疫反应，”加州大学圣地亚哥分校生物科学学院教授兼艾伦免疫学研究所执行副总裁阿南达·戈德拉思（Ananda Goldrath）说。“在这项研究中，我们现在可以看到免疫细胞的功能状态与其在不同区域或组织‘社区’中发现的细胞和信号的关系。这种关于免疫系统在组织中如何工作的新知识是革命性的，因为我们探索如何增强免疫保护，同时避免有害的炎症。”
了解微环境和细胞相互作用
通过先进的转录谱分析技术，研究人员绘制了指导组织驻留记忆CD8 T细胞行为的遗传指令，这些指令基于它们的位置。“我最兴奋的是我们的新方法带来的可能性：在高通量和高分辨率下研究免疫细胞在其未受干扰的自然环境中的行为，”研究合著者、前加州大学圣地亚哥分校博士后学者、现拉霍亚免疫学研究所助理教授米格尔·雷纳-坎波斯（Miguel Reina-Campos）说。
这些发现为设计更好的免疫疗法和疫苗提供了见解。通过针对引导组织驻留记忆CD8 T细胞到达特定组织内部位置的机制并增强其能力，研究人员希望开发治疗方法以增强免疫系统的有效性并保持我们的健康。
“这项工作的一部分是发现了已知基因与CD8 T细胞空间和转录表型之间的因果关系，”该研究的共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校研究生亚历克斯·莫内尔（Alex Monell）说。“我们正在扩展CRISPR池筛选以剖析多种类型的基因扰动对CD8 T细胞的影响，目标是找到并操纵组织特异性免疫的调节机制。”
未来研究目标
这项工作强调了解剖学生态位在塑造免疫反应中的重要性，并建立了一个框架来研究免疫细胞如何与其环境相互作用。它提出了通过利用屏障组织中组织驻留记忆免疫细胞的独特动态来治疗慢性疾病、感染和炎症性疾病的新方法。
展望未来，该团队专注于理解如何利用这些知识来治疗性地靶向我们的免疫反应。
其他研究作者包括阿米尔·费里（Amir Ferry）、薇达·卢娜（Vida Luna）、奇蒂·张（Kitty Cheung）、乔瓦尼·加莱蒂（Giovanni Galletti）、妮可·沙丁（Nicole Scharping）、肯尼迪·泰克哈拉（Kennidy Takehara）、萨拉·昆（Sara Quon）、彼得·查利塔（Peter Challita）、布里吉德·博兰德（Brigid Boland）、云萱·林（Yun Hsuan Lin）、威廉·王（William Wong）、辛西娅·因德拉林加姆（Cynthia Indralingam）、海莉·尼多（Hayley Neadeau）、苏珊娜·阿拉尔孔（Suzie Alarcon）、吉恩·叶（Gene Yeo）和约翰·张（John Chang）。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）（资助编号R01AI179952、R37AI067545、P01AI132122、R01AI072117、R01AI150282、R01CA273432、S10OD025052和F31AI176705）、NIDDK资助的圣地亚哥消化疾病研究中心（P30DK120515）、美国退伍军人事务部CRSD服务（I01 CX002396）、NINDS（P30NS047101）、NCI预博士到博士后过渡奖（F99/K00）（K00CA222711）、加拿大卫生研究院博士外国学习奖和癌症研究所博士后奖学金（CRI4145）的支持。
利益冲突声明：雷纳-坎波斯是TCura Bioscience公司的联合创始人、科学顾问和董事会成员。费里是TCura Bioscience的联合创始人、首席执行官和董事会成员。博兰德从百时美施贵宝和辉瑞公司获得咨询费，并从默克和吉利德公司获得研究资助。戈德拉思是TCura Bioscience公司的联合创始人，并担任ArsenalBio和Foundery Innovations的科学顾问委员会成员。
“这种关于免疫系统在组织中如何工作的新知识是革命性的，因为我们探索如何增强免疫保护，同时避免有害的炎症。”——阿南达·戈德拉思教授
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