一项由麦吉尔大学、犹太总医院的Lady Davis医学研究所（LDI）、Princess Margaret癌症中心和麻省理工学院的研究人员进行的新研究发现了一种对抗侵袭性乳腺癌的新方法，通过重编程人体的第一反应者——中性粒细胞，使其直接杀死肿瘤细胞。这项研究为对现有免疫疗法反应不佳的乳腺癌患者带来了新的希望。
传统的免疫疗法主要集中在重新激活肿瘤特异性T细胞上，但在被归类为免疫冷肿瘤的乳腺癌中，T细胞浸润有限，免疫疗法效果不佳。这项发表在《Science Advances》上的新研究提出了一种替代方法，通过教育中性粒细胞获得肿瘤杀伤特性来利用先天免疫系统。
研究人员发现，将系统性 Toll 样受体 (TLR) 激动剂与线粒体复合体 I 抑制剂结合使用，可以刺激中性粒细胞产生活性氧 (ROS) 和细胞毒性颗粒，从而在不依赖细胞毒性 T 细胞活动的情况下直接攻击乳腺癌细胞。
LDI 的前博士后研究员、现在多伦多 Princess Margaret 癌症中心工作的研究第一作者 John Heath 表示：“我们的研究表明，通过利用先天免疫的力量，我们可以开发出一类新的疗法，有效靶向和杀死乳腺癌细胞，即使在没有 T 细胞炎症的情况下也是如此。”
LDI 癌症研究轴分子肿瘤学组的首席研究员兼研究负责人 Josie Ursini-Siegel 表示：“我们的发现表明，在目前对现有免疫疗法具有抗性的肿瘤中，中性粒细胞可以被重新编程为有效的抗癌剂。”
“这种方法可能为治疗侵袭性乳腺癌开辟新的途径，特别是三阴性乳腺癌，由于肿瘤能够逃避免疫系统的攻击，目前治疗选择有限。这对治疗选择有限且急需新而有效疗法的患者来说具有巨大的潜力。”
研究指出，TLR激动剂在中性粒细胞中提高了NF-κB信号传导，增加了分泌颗粒和NADPH氧化酶复合体成分的产生，这对于引发细胞毒性反应的呼吸爆发是必要的。同时，复合体I抑制剂通过增强中性粒细胞进行呼吸爆发的能力来放大这种效果，导致乳腺癌细胞的氧化损伤。
重要的是，在实验模型中中性粒细胞的耗竭消除了抗肿瘤效果，突显了这些免疫细胞在治疗成功中的关键作用。这种双重治疗方法不仅动员中性粒细胞进入肿瘤微环境，还增强了它们的细胞毒性功能，为迄今为止逃避有效免疫治疗的免疫冷乳腺肿瘤提供了一种有希望的新治疗策略。
研究还强调了了解肿瘤微环境与免疫系统之间复杂相互作用的重要性。通过靶向异质性癌细胞群体生存所需的生物过程，研究人员可以开发出更有效的疗法，消除促肿瘤免疫微环境的激活，并代之以新的肿瘤免疫监视模式。
Ursini-Siegel 表示：“我们的研究结果对乳腺癌新疗法的开发具有重要意义，特别是对治疗选择有限的患者。它强调了癌症治疗需要采用多方面的方法，考虑到肿瘤与免疫系统之间复杂的相互作用。”
这项研究加深了对乳腺癌常常通过复杂的代谢和炎症机制逃避免疫破坏的理解，并将重点转向靶向先天免疫细胞，而不是仅仅依赖适应性免疫。虽然还需要进一步研究以充分阐明复合体I抑制剂如何增强中性粒细胞功能，但这项研究标志着精准肿瘤学领域向前迈出了重要一步。
更多信息：John Heath 等人，乳腺肿瘤微环境中 TLR 激活与复合体 I 抑制共同作用于细胞毒性中性粒细胞的教育，《Science Advances》（2025）DOI: 10.1126/sciadv.adu5915
期刊信息：Science Advances
提供单位：麦吉尔大学
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