类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击关节内膜，导致关节疼痛、僵硬和肿胀，据国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所称。与其他许多自身免疫疾病一样，科学家们尚未完全了解为什么免疫系统会攻击身体自身的关节组织——尽管他们认为遗传和环境因素的综合作用是原因之一。
现在，一项发表在《风湿病年鉴》上的新研究揭示了肠道在RA发病中的重要作用。这一发现有可能带来医学突破，帮助延迟甚至预防RA——以及其他自身免疫疾病。
“我们已经确定肠道与类风湿关节炎的发展有关，”该研究的主要作者、英国利兹大学医学微生物学临床讲师兼利兹教学医院信托微生物学专科注册医生Christopher Rooney博士说。
Rooney的团队研究了英国处于发展RA风险的人群的肠道微生物组——即生活在肠道内的微生物生态系统。他们最令人感兴趣的发现是，人们在被诊断出RA之前10个月就已经开始显示出肠道微生物组的显著变化，Rooney博士表示。“这可能为我们提供了一个机会窗口，通过某种方式改变微生物组——从而延缓或预防RA的发生。”
肠道与RA
处于RA风险人群的肠道微生物组差异
几年前，科学家们发现刚刚被诊断出RA的人的肠道微生物组是独特的，Rooney博士说：他们拥有较少的微生物多样性，以及不同数量的特定细菌种类。但他们不确定这些变化是在何时发生的。如果肠道微生物组的组成在RA发生之前就发生了变化，这是否意味着这种变化是导致该疾病的诱因？
这项研究的第一部分回答了这个问题。研究人员通过对124名RA高危人群的粪便样本进行基因测序，分析了他们的肠道微生物组构成。（“高危”意味着他们检测出与RA相关的抗体阳性，并在过去三个月内开始出现一些肌肉骨骼疼痛——但没有明显的关节肿胀或关节炎迹象。）
当他们将结果与22名健康人进行比较时，发现高危群体的肠道微生物多样性较低，同时某些普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）细菌的数量较高（而其他菌株的数量较低）。此外，在研究期间最终发展成RA的30名个体中，普雷沃氏菌科的某一特定菌株水平也较高。
肠道变化
肠道微生物组在RA发病前的显著变化
更令人兴奋的发现出现在研究的第二部分，研究人员调查了那些最终发展成RA的人在诊断前是否经历了任何额外的显著肠道微生物组变化。他们跟踪了19名个体15个月的时间，分别在五个不同的时间点测试了他们的肠道微生物组样本。
结果发现，在研究期间被诊断出RA的五名个体中，他们的肠道微生物组平衡在诊断前10个月发生了显著变化。多种细菌（包括普雷沃氏菌科）的数量增加。
这是科学家首次证明肠道微生物组在RA症状完全诊断前的很长时间内发生了显著变化。“大多数先前的研究都是在已经患有类风湿关节炎的患者身上进行的，因此很难证明可能存在因果关系，”未参与此项研究的加州大学洛杉矶分校医疗系统的风湿病学家Elizabeth R. Volkmann博士说。“但因为这项研究表明，在某人被诊断出RA之前，肠道微生物组的变化就已经发生，这确实指向了肠道微生物组在此过程中可能发挥的更直接作用。”
值得注意的是，这项研究的一个局限性是参与者数量较少。“因此，我们不知道这是否是所有高危人群的普遍现象，”Rooney博士说。
RA风险
肠道微生物组如何影响你的RA风险
“肠道细菌的平衡影响着你的整个身体，”Volkmann博士说，包括免疫系统的反应。因此，当微生物失衡导致肠道炎症时，它可能会引发身体其他部位的炎症，并促使免疫系统以异常方式行动，Volkmann博士解释说（例如，在RA中攻击健康的关节内膜）。
科学家认为，这种炎症过程可能是已经处于RA风险的人的最后一根稻草。Rooney博士解释说，RA并不是一夜之间形成的，而是随着时间的推移逐渐进展，随着人们积累更多的风险因素，最终导致RA。在这项研究中，Rooney博士的团队希望了解肠道微生物组的变化在这一时间线上的哪个阶段发挥作用。研究结果表明，诊断前10个月的肠道变化可能是导致RA的触发事件，Volkmann博士说。
预防
针对肠道以延迟或预防RA
这些发现对有RA风险的人意味着什么？目前，医生可以为有RA家族史的人进行基因或自身抗体检测。但这通常会让人们感到无助和焦虑，Rooney博士说。“目前，当我们告诉某人他们有风险时，我们能做的非常有限，”他解释说。“有一些生活方式的调整，但基本上就是等待和观察。这显然会给人们带来很多焦虑。”
了解肠道微生物组中的这些早期RA迹象可以让医生更准确地预测你的患病概率。例如，如果你有RA抗体但肠道微生物组正常，你的医生可能会告诉你风险较低，Volkmann博士说。或者，如果你的微生物组存在这些差异，你的医生可能会更密切地跟踪你。
更好的是，这一关于肠道微生物组作用的新证据最终可能导致预防或至少延迟RA的机会。“患者经常说，为什么要进行检测，如果我们什么都不能做？”Rooney博士说。但这一突破“指出了干预高危患者的一种潜在途径，”Volkmann博士说。
想法是，如果医生可以通过饮食等方法纠正你肠道中的失衡，他们可能能够推迟甚至阻止RA的发生。Rooney博士希望看到临床试验测试不同的干预措施——如某些饮食变化、益生菌（有益肠道细菌的菌株）和益生元（有益肠道细菌的食物），或窄谱抗生素（杀死特定过度生长的细菌）。例如，“我们可以给患者一种针对疾病的益生菌，含有特定的耗尽菌株，”Volkmann博士解释说。
其他疾病
肠道微生物组关联如何帮助预防其他自身免疫疾病
这一发现还可能对其他自身免疫疾病的理解和潜在预防产生连锁效应。我们在多种自身免疫疾病中都看到了肠道微生物失衡，Volkmann博士说。（《自身免疫评论》上的一篇论文讨论了在RA和其他六种自身免疫疾病中发现的肠道差异，包括狼疮和系统性硬化症。）目前，我们还没有任何已知的预防策略，Volkmann博士说。
“这项研究打开了可能的干预途径，”Volkmann博士说。“我们或许可以设计干预措施或预防治疗策略来改善肠道细菌的平衡，从而降低患者患这些疾病的风险。”例如，有证据表明加工食品对肠道微生物组有负面影响，Volkmann博士说。
未解之谜
仍需解答的问题
虽然这项研究似乎清楚地表明，肠道中的这些变化可能是RA的触发因素，但科学家们尚不能确定这一点。“当你问我，是不是这些细菌导致的？我们不能100%确定，”Rooney博士说。这些变化也可能是导致RA的潜在过程的另一个迹象。确定哪个是因哪个是果是非常困难的，Rooney博士补充说。
这意味着我们还不知道停止这些肠道变化是否真的能延缓RA的发生，Rooney博士说——但这正是我们的希望。临床试验将是寻找更明确答案的一步。
同时，科学家们仍然不清楚这些变化是如何导致RA的。“还需要做更多的工作来理解这些不同细菌菌株导致疾病的具体机制，”Volkmann博士说。
“我们才刚刚开始了解微生物组在自身免疫疾病中的重要性，”Rooney博士承认，他补充说，如果这一突破能使人们更长时间地保持健康，那将是一个巨大的改变。“即使我们不能完全预防它，但能将其发病时间推迟几年，难道不是一件好事吗？”
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