吸烟对肺部、心脏和血管的损害早已广为人知，但另一条通路可能正将伤害传导至更远端的身体部位——大脑。芝加哥大学（University of Chicago）的一项新研究揭示了肺部与神经系统之间此前未被绘制的通讯线路，该线路始于稀有的气道细胞，最终引发与神经退行性病变相关的改变。这项发表在《科学进展》（Science Advances）期刊的研究表明，尼古丁可促使特化肺细胞释放微小生物包囊，扰乱邻近神经元的铁平衡，进而引发细胞内应激反应，并触发常与阿尔茨海默病和帕金森病相关的预警信号。
芝加哥大学博士后研究员、本研究共同第一作者张奎表示："该研究确立了明确的'肺-脑'轴，有助于解释为何吸烟与认知衰退及神经退行性疾病风险相关。通过理解这些外泌体如何扰乱铁稳态，我们为保护神经元免受烟雾损伤开辟了新途径。"
这一发现意义重大，因为尽管多年研究已报告吸烟与痴呆症的关联，但其具体机制始终难以确定。2011年一项研究发现，中年重度吸烟者晚年患痴呆症、阿尔茨海默病及血管性痴呆的风险超过两倍。然而痴呆症作为吸烟相关结局的研究较少，原因令人沮丧：许多吸烟者在这些疾病完全显现前就已过早离世。
稀有细胞类型成为研究焦点
新研究聚焦于肺神经内分泌细胞（PNECs），这是肺部一种微小而特殊的细胞群体，占肺细胞比例不足1%。这类细胞兼具神经细胞和激素分泌细胞的特性，充当气道传感器。它们也以难以研究著称。张奎解释道："主要挑战在于PNECs极端稀有，占比不足肺细胞的1%，几乎无法分离并深入研究。"为克服此障碍，研究团队利用人类多能干细胞生成诱导型PNECs，从而获得足量细胞用于实验室测试并与原生肺组织对比。
PNECs与神经元的关联
研究团队证实，在人类和小鼠肺部，PNECs均紧邻神经元分布。这种空间排列引发关键疑问：若细胞如此紧密相邻，它们究竟如何相互"对话"？当诱导型PNECs暴露于尼古丁时，其释放的外泌体（细胞用于转运分子的膜包小颗粒）数量激增2.8倍。这些尼古丁触发的外泌体富含血清转铁蛋白——一种参与体内铁运输的蛋白质。
该发现为研究者提供了可能机制：除长期缺氧或血管压力外，尼古丁暴露还可能引发肺部自身的生物信号传递。
铁平衡失调的病理过程
研究揭示，此类信号传递存在严重问题。当神经元接触经尼古丁处理的PNECs释放的外泌体后，多种铁转运相关蛋白（包括TFR1、DMT1和DCYTB）水平上升，铁蛋白含量增加，关键能量标志物ATP下降，氧化应激增强，线粒体呼吸功能减弱。神经元还表现出与神经退行性疾病强相关的α-突触核蛋白水平升高。
本研究共同第一作者阿比曼尤·塔库尔（研究期间任职于芝加哥大学，现为哈佛医学院神经外科系成员）指出："尼古丁作用于PNEC后，促使后者释放大量外泌体，导致铁稳态紊乱。我们发现神经退行性疾病相关标志物显著升高，这与多种认知障碍和痴呆症密切相关。"
肺细胞信号的级联效应
简言之，肺细胞似乎发出错误信号，促使神经元错误处理铁元素。错误位置的过量铁会加剧氧化应激、损伤线粒体并使细胞易受伤害，还可能诱发铁死亡（一种由铁失衡驱动的程序性细胞死亡）。
芝加哥大学普利兹克分子工程学院及本·梅癌症研究中心助理教授、本研究通讯作者乔伊斯·陈解释道："这种铁稳态失调引发氧化应激、线粒体功能障碍及α-突触核蛋白表达增加——这正是神经退行性疾病的典型标志。"
迷走神经可能参与传递该信号。该神经从大脑延伸至包括肺部在内的主要器官，调控呼吸和心率等自主功能。由于PNECs与支配肺部的神经元紧密相连，研究者认为这种神经网络可能是连接肺部尼古丁暴露与神经系统应激反应的通路之一。
重要线索而非最终结论
研究不仅限于实验室细胞。团队还分析了小鼠肺组织及人类肺部数据，发现吸烟或尼古丁暴露与PNECs数量增加、外泌体生成及铁处理相关基因表达增强存在关联。在小鼠实验中，尼古丁暴露还导致记忆和运动相关行为测试表现下降。
然而，本研究并未断言吸烟通过此通路直接导致痴呆症。作者明确指出：尽管实验室实验证实外泌体-转铁蛋白-TFR1通路在培养细胞中具有因果作用，但来自动物和人体组织的证据仍属相关性。未来需通过阻断外泌体或清除活体系统中的转铁蛋白信号来验证该通路是否真正驱动疾病。
研究者同时强调，所观察到的多种变化仅反映早期脆弱性和应激状态，并非痴呆症的确诊依据。
尽管如此，该研究开辟了认识肺部功能的新视角。陈教授表示："它揭示肺部不仅是烟雾暴露的被动靶标，更是影响大脑病理的主动信号器官。"
这一理念可能成为研究最重要的贡献。数十年来，吸烟相关的脑损伤常被归因于循环障碍和慢性呼吸损伤的下游效应。而本工作提出新可能：肺部不仅受烟雾损伤，更主动向外传递有害信号。
研究的实践意义
研究发现或可帮助科研人员探索新方法，在持久性神经损伤形成前降低吸烟相关神经危害。阻断外泌体释放、干扰铁转运信号或保护神经元免受铁失衡影响，未来或可成为治疗靶点。
研究同时表明，在通常被视为纯脑部疾病的诊疗中，肺生物学机制值得更多关注。
研究成果已在线发表于《科学进展》期刊。
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