桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的科学家与一个国际研究团队合作，共同定义了一种新遗传疾病，其特征为早衰和脑功能缺陷。
研究人员于2026年3月19日在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了研究成果，描述了一个首次将基因组测序与细胞重编程相结合的项目，旨在找出致病的基因突变，并研究其如何导致患者出现的症状。
“我们的合作者发现了一个患者家庭，其青少年成员出现白发及其他与早衰症（progeria syndromes）相关的特征，”资深通讯作者、医学博士张素春（Su-Chun Zhang）表示。张素春是桑福德·伯纳姆·普雷比斯神经科学领域的珍妮与加里·赫伯格领导力讲席教授，同时也是神经疾病中心主任和教授。“然而，这类疾病通常能保留认知功能，因此从患者逐渐丧失运动技能以及神经和智力缺陷来看，可以明确这是一种未知疾病。”
研究团队利用基因组测序和一种隐性性状定位方法，将疾病溯源至这些患者DNA中的一个意想不到的位置。研究人员发现，罪魁祸首是IVNS1ABP基因的一个突变，该基因携带着构建IVNS1ABP蛋白（一种流感病毒非结构蛋白-1结合蛋白）的指令代码。
“对该基因和蛋白的研究相对较少，此前从未有人将其与衰老生物学、早衰疾病或神经病变联系起来，”桑福德·伯纳姆·普雷比斯的工作人员科学家、该研究第一作者袁芳（Fang Yuan）博士说。“这在许多方面都是一个谜团，我们决心解开它。”
为了探究这一基因突变的影响，科学家们从受影响患者身上获取了皮肤细胞样本，并将其重编程为诱导多能干细胞。这些细胞被诱导至一种比干细胞更成熟、但尚未成为神经元或其他脑细胞或神经细胞的状态。这些前体细胞——称为神经祖细胞——保留了患者IVNS1ABP基因的突变，从而可以通过实验了解其在细胞层面引起的变化。
“在显微镜下，我们发现携带突变的患者来源细胞比从无病兄弟姐妹身上重编程的对照组细胞生长慢得多，”张素春说。这种缓慢生长表明细胞已进入一种称为细胞衰老（cellular senescence）的僵尸状态。DNA损伤常导致细胞衰老。研究团队观察遗传损伤的标志物时，发现了三种不同的基因组损伤指标，以及一个与细胞衰老相关的细胞周期抑制基因CDKN2A的表达水平升高。
“为了缩小导致这些细胞衰老的原因，我们进行了后续实验，结果显示DNA损伤发生在细胞分裂过程中，并且严重到足以导致细胞死亡，”袁芳说。由于该突变基因与细胞分裂无已知直接关联，研究者推测其观察结果可能源于多种蛋白之间的相互作用。他们的实验汇总了一份包含14种潜在相关蛋白的列表，其中10种与肌动蛋白（actin）有关——肌动蛋白是赋予细胞形状和结构的结构成分之一。
“在细胞分裂过程中，肌动蛋白丝需要形成一个锚好的，我继续完成翻译。
“在细胞分裂过程中，肌动蛋白丝需要形成一个锚定结构，它通常形成一个非常圆润且均匀的环状结构，”张素春说。“但在突变细胞中，改变的肌动蛋白会形成一个萎缩且形状不规则的环，因此细胞无法以对称的方式被拉开，并遭受损伤。”
科学家们怀疑该突变影响了细胞精确协调构建这一肌动蛋白锚定结构的动态过程。“当这些肌动蛋白动力学发生改变时，细胞无法在正确的时间和正确的位置进行细胞分裂，”袁芳说。
研究团队证明，突变细胞具有改变的肌动蛋白动力学，并且可以通过化学物质处理细胞以稳定肌动蛋白结构，从而提高正常细胞分裂的比率。
“这项研究凸显了利用细胞重编程和患者来源的干细胞模型来研究罕见和未知疾病的潜力，”张素春说。
“我们已经证明，如果我们纠正分子过程中的某些步骤，那么我们就能修复一些缺陷，至少在细胞模型中是如此，”袁芳说。“用我们正在开发的动物模型进行补充研究来验证这些发现将非常重要，但我们已经完成的工作表明，这种方法是定义新疾病和开发潜在疗法的有力工具。”
其他作者包括：
- 来自杜克-新加坡国立大学医学院的叶星谭（Ye Sing Tan）、袁强（Qiang Yuan）、周淑敏（Shu-Min Chou）、颜宇欣（Yu-Hsin Yen）和古纳塞兰·纳拉亚南（Gunaseelan Narayanan）
- 来自北卡罗来纳大学教堂山分校的王浩飞（Haofei Wang）
- 来自新加坡科技研究局的艾因·努尔·阿里（Ain Nur Ali）、卡琳·博纳尔（Carine Bonnard）和布鲁诺·雷弗萨德（Bruno Reversade）
- 来自香港理工大学的周磊（Lei Zhou）
- 来自约旦科技大学的穆罕默德·舒布尔（Mohammad Shboul）
该研究得到了新加坡国家医学研究理事会、新加坡国家研究基金会、新加坡教育部研究基金、新加坡卫生部研究基金、新加坡科技研究局、杜克-新加坡国立大学医学院、欧洲分子生物学组织、布兰科·韦斯基金会以及遗传性孤儿病战略定位基金的支持。
该研究的DOI为10.1038/s41467-026-70756-x。
【全文结束】