芝加哥——一项新的研究表明，药物治疗首次可以减少心力衰竭伴保留射血分数（HFpEF）和肥胖患者的主要临床结局。SUMMIT试验发现，替西帕肽（一种长效的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体激动剂）将主要复合终点（心血管死亡或心力衰竭恶化事件）的风险降低了38%，而安慰剂组则未见此效果。这一效果主要是由于减少了需要住院或紧急静脉注射药物治疗的心力衰竭恶化事件。
“SUMMIT是首个以心力衰竭为主要预设终点的HFpEF和肥胖患者试验，因此也是首个证明药物可以改变HFpEF和肥胖患者疾病临床轨迹的试验，”首席研究员米尔顿·帕克博士说。帕克是德克萨斯州达拉斯市贝勒大学医学中心的心血管科学杰出学者，同时也是伦敦帝国理工学院的访问教授。他在11月16日的美国心脏协会（AHA）科学会议上公布了SUMMIT的结果。
该试验结果同时在线发表于《新英格兰医学杂志》。
“改变实践”
在AHA新闻发布会上讨论这项试验时，哈佛医学院医学副教授詹妮弗·霍博士表示：“这确实是一项改变实践的试验，巩固了这种疗法作为肥胖和HFpEF治疗的基石之一的地位。”霍解释说，心力衰竭的患病率持续增加，尽管大多数心力衰竭患者被认为有保留射血分数，而非减少射血分数，但针对HFpEF的治疗选择很少。作为一名治疗晚期心力衰竭患者的医生，霍表示她在临床上每天都在努力改善HFpEF患者的生活质量。她指出，肥胖是导致HFpEF的关键因素，在一些研究中，超过80%的HFpEF患者超重或肥胖。“这是一个巨大的问题，这项研究将影响我们对大多数HFpEF患者的思考方式，”她说。
霍还提到，两项先前使用另一种GLP-1激动剂司美格鲁肽的试验（STEP HFpEF和STEP HFpEF糖尿病）招募了HFpEF和肥胖患者，这两项试验均显示生活质量、身体限制和体重有所改善，但它们并未设计用于评估主要临床结局的减少。这两项试验的数据与另外两项司美格鲁肽试验中HFpEF患者的数据合并分析显示，心力衰竭恶化或心血管死亡的风险降低了31%。“但这些合并分析必须谨慎对待，因为这些试验并非主要设计用于评估临床结局，”霍说。“这就是SUMMIT真正扩展我们的知识基础的地方，作为首个设计用于评估肥胖HFpEF患者临床结局的试验，我认为这些药物在肥胖和HFpEF药物治疗中处于核心地位。”
SUMMIT试验
在SUMMIT试验中，731名心力衰竭且射血分数至少为50%的患者，同时定义为体重指数至少为30 kg/m²的肥胖患者，被随机分配接受每周一次皮下注射最高剂量15 mg的替西帕肽或安慰剂，持续至少52周。平均随访时间为104周。两个主要终点分别是：经裁决的心血管死亡或心力衰竭恶化事件的复合终点，以及从基线到52周的堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS；评分范围为0至100，评分越高表示生活质量越好）的变化。结果显示，心血管死亡或心力衰竭恶化事件的发生率在替西帕肽组为9.9%，而安慰剂组为15.3%（风险比[HR]，0.62；95%置信区间[CI]，0.41-0.95；P=0.026）。这一益处主要是由心力衰竭恶化事件的减少驱动的，分别发生在替西帕肽组的8.0%和安慰剂组的14.2%（HR，0.54；95% CI，0.34-0.85）。心血管死亡分别发生在8名（2.2%）和5名（1.4%）患者中（HR，1.58；95% CI，0.52-4.83）。帕克表示，这些数字太小，没有实际意义，并将其归因于偶然性。第二个主要终点显示，替西帕肽组的KCCQ-CSS评分平均提高了19.5分，而安慰剂组提高了12.7分，差异为6.9分，帕克描述为“非常显著的差异，具有高度统计学意义”。
次要终点显示，替西帕肽组的6分钟步行距离提高了18米，体重减轻了12%，C反应蛋白（系统性炎症指标）减少了34.9%，所有这些都具有高度统计学意义，帕克报告说。替西帕肽的益处在所有主要亚组中均一致。导致试验药物停药的不良事件（主要是胃肠道事件）发生在替西帕肽组的6.3%和安慰剂组的1.4%，帕克表示这与之前在肥胖患者中进行的替西帕肽试验一致。
成本问题
霍表示，最大的挑战在于实施这些结果并扩大GLP-1激动剂药物的使用。“患者和提供者面临许多障碍，包括获取、成本、健康不平等和提供者专业知识，以成功指导和启动这些疗法。”她说，她经常为有肥胖和心血管风险的患者开具这些药物，但“我们经常会遇到财务和保险障碍，这在患者之间存在很大差异，成功获得这些药物的成功率也不一。”帕克希望SUMMIT数据能改善这些药物的获取。“很多支付方面临的问题是，符合肥胖标准的人数庞大。他们将这个数字乘以药物的成本，感到非常痛苦，”他说。“如果这些药物针对的是特定的肥胖患者群体（那些患有HFpEF的患者），他们遭受巨大痛苦且事件发生率高，那么这个等式会更有意义，不仅对患者和医生，也对支付方。我认为这些数据在这场讨论中将非常有帮助。”霍指出，这些药物的另一个问题是高停药率：大约10%的开始使用这些药物的患者在6周内停止治疗，高达50%的患者在1年内停药。“我们知道，停止这些药物后体重会增加，大部分益处可能会逆转，”她指出。
“愤怒的脂肪细胞”
讨论这些益处背后的机制时，帕克指出，肥胖是HFpEF的主要驱动因素之一。“在美国和全球范围内，肥胖流行，而肥胖最严重和最常见的心血管并发症是HFpEF，”帕克说。他解释说，这一过程是由内脏脂肪引起的：“体内主要器官周围有脂肪，特别是心脏周围的脂肪。当它扩张时，其生物学特性发生变化，开始分泌导致全身和心脏内液体潴留和炎症的分子，引起纤维化和HFpEF。”他将HFpEF描述为“与愤怒的脂肪细胞相关的疾病”。“这些是非常愤怒的细胞。它们处于全面内分泌叛乱状态。GLP-1激动剂药物的作用是减少这种炎症反应，而在这项试验中，炎症的减少非常显著，”他解释道。帕克表示，目前尚不清楚替西帕肽作为GIP激动剂和GLP-1激动剂的双重作用是否会有进一步的抗炎效果。“实验室研究表明这可能是这种情况，但我们不知道这在临床环境中如何转化。我们真的不知道替西帕肽和司美格鲁肽是否有实质性的差异。”
评论SUMMIT试验时，美国心脏协会2024年科学会议编程主席兼德克萨斯大学西南医学中心预防心脏病学主任阿米特·赫拉博士表示：“由于肥胖、糖尿病和高血压的增加，患有HFpEF的患者变得越来越常见。”“此前的研究表明，GLP-1药物可以改善生活质量，但现在我们有证据表明替西帕肽可以改善主要心力衰竭结局。这里有一些关键的学习点，支持替西帕肽的心血管益处，以及为患有HFpEF和肥胖的患者提供有意义的治疗。但我们必须承认这些药物价格昂贵。真正的挑战将是确保所有可以从这些药物中受益的人公平获取。”
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