摘要
背景 脉冲电场消融(PFA)已成为传统心房颤动(AF)消融技术的一种有前景的非热能替代方案。然而，血管内溶血 increasingly 被认为是一种潜在并发症，其发生率和临床意义各不相同。
目的 系统性综述PFA相关溶血的现有临床证据，重点关注生化标志物、临床表现和设备特异性差异。
方法 检索PubMed、Embase和Cochrane数据库至2025年5月20日，查找主要评估PFA-肺静脉隔离治疗AF并报告溶血、急性肾损伤(AKI)或相关生物标志物变化的临床研究。主要结局是评估PFA相关溶血的发生率和生物化学证据。次要结局包括AKI的发生率及其临床后果。
结果 共纳入12项研究(约20,000名患者)。溶血的生物标志物证据一致，消融后乳酸脱氢酶升高至250-438 U/L，胆红素升高至15-48 µmol/L，通常伴有结合珠蛋白降低和游离血红蛋白升高。溶血发生率差异很大(0-94.3%)，反映了定义和报告的异质性。临床后遗症不常见：5项研究观察到血红蛋白尿，83名患者(0.4%)发生AKI，其中12名需要暂时透析。除一名严重慢性肾病患者外，其余患者肾功能均恢复至基线水平。操作因素和导管设计可能影响溶血负担。考虑到Farawave数据占主导地位，使用PulseSelect、Affera和Volt等设备观察到较低的溶血生物标志物变化仍是初步的，需要进一步确认。
结论 溶血是PFA可重复的生物化学结果，但具有临床意义的事件(如AKI)罕见且通常可逆。导管设计、能量传递和患者基线肾功能可能调节溶血风险。需要标准化的溶血定义和PFA平台间的前瞻性直接比较，以明确临床相关性并优化安全性。
PROSPERO注册号 CRD420251069612。
现有相关研究已知内容
- 脉冲电场消融(PFA)是一种新型非热能心房颤动治疗技术，具有良好的安全性，但有关溶血和偶发急性肾损伤的报告引起了关注。
本研究新增内容
- 本项针对约20,000名患者的系统性综述表明，溶血是PFA后一致的生化发现，但很少导致临床并发症，风险可能受应用负荷、导管设计和基线肾功能的影响。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 这些发现支持对肾功能受损患者进行仔细的手术规划、围手术期水化和密切监测，同时强调需要定期进行术前和术后生化检测以及对PFA系统的比较评估。
引言
心房颤动(AF)是最常见的心律失常，可能与显著的发病率相关，增加血栓栓塞事件和心力衰竭的风险。最新证据 increasingly 支持导管消融作为阵发性AF患者节律控制的一线策略，而其在持续性AF中相对于药物治疗的优越性尚不明确。尽管如此，导管消融的日益普及推动了创新技术的发展。其中，脉冲电场消融(PFA)已成为传统热消融方式(如射频消融(RFA)和冷冻球囊消融)的一种有前景的非热能替代方案。PFA利用高强度电脉冲诱导不可逆电穿孔，通过在细胞膜内形成永久性纳米孔导致细胞死亡。由于心肌组织对电场的敏感性与周围非心脏结构不同，该技术可以选择性地消融心肌组织。
这种对心肌组织的选择性作用有助于形成良好的安全特性，临床前和早期临床研究表明，对血管、神经和食道等相邻结构的损伤最小。然而，新出现的数据引发了对PFA相关血管内溶血的担忧。PFA中使用的高能电场可能会破坏红细胞(RBC)膜，导致溶血并释放游离血红蛋白(fHb)和其他细胞内成分。已有报道称，PFA术后出现溶血的生物标志物证据，特别是乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素、fHb的升高以及相应的结合珠蛋白降低。在某些情况下，这与血红蛋白尿和罕见的后续急性肾损伤(AKI)相关。这些发现得到了体外研究的支持，研究表明随着脉冲场能量的增加，RBC裂解和心肌细胞死亡显著增加。
尽管有这些观察结果，PFA相关溶血的临床意义仍不明确。一些研究报告了短暂的、无症状的生物标志物变化，而另一些则提示较高的溶血率伴随着器官损伤。更重要的是，文献中关于临床或生化溶血的定义尚未标准化，导致结果不一致。
先前的综述，包括Popa等人和Xu等人的研究，已为PFA相关溶血的机制、风险因素和潜在预防策略提供了重要见解。我们的综述通过应用系统性的系统性综述和荟萃分析优先报告项目(PRI SMA)指导方法，对文献进行正式的全面搜索，提供正式的偏倚风险评估，并纳入2025年评估新型PFA平台的四项额外研究，进一步拓展了这些研究。通过这样做，我们将证据基础扩展到20,000多名患者，并对PFA相关溶血的发生率、生化变化和临床相关性进行了结构化评估。鉴于PFA在临床实践中的日益普及，进行一次全面且方法学严谨的综合评估对于更好地指导临床医生和研究人员来说是及时的。
方法
本系统性综述根据PRISMA指南进行报告。本综述已在PROSPERO注册(CRD420251069612)。
搜索策略和选择标准
使用人群、干预、对照、结果框架来制定研究问题和纳入标准。人群包括AF患者。干预是PFA。由于这是一项单臂研究，对照组不适用；然而，一些研究确实包含了与RFA的比较。结局取决于每项研究，包括溶血或AKI的发生率以及报告的任何生物标志物(LDH、总胆红素、结合珠蛋白或fHb)。符合条件的研究包括评估PFA治疗AF的人体临床试验或观察性研究，这些研究报告了溶血、AKI或至少一种相关生物标志物。如果研究是体外研究和会议摘要、缺乏溶血相关数据或不涉及PFA，则排除这些出版物。虽然一些合格的研究包括除了肺静脉隔离(PVI)外还接受了额外后壁隔离(PWI)或二尖瓣峡部消融的患者子集，但PWI(无论是否包含PVI)是主要消融策略的研究也被排除。从各数据库建立之日起至2025年5月20日，对PubMed(包含MEDLINE)、Ovid Embase和Cochrane进行搜索，查找任何设计和任何环境中的研究。未对语言或出版限制实施限制。完整搜索策略可在在线补充附录1中找到。
数据提取和偏倚评估
由两名评审员(TK和CT)独立筛选标题和摘要。使用网络应用程序(Rayyan，卡塔尔计算研究所，卡塔尔阿尔赖扬)促进标题和摘要的盲法筛选。分歧通过共识解决。然后，两位评审员共同使用标准化数据收集表提取所选研究中的数据。提取的信息包括术后溶血、AKI和生化数据的发生率。
结果
搜索结果
在消除重复记录后，文献搜索确定了83项独特研究。其中，12项研究符合本系统性综述的纳入标准(参见图1)。在全文审查阶段被排除的研究列表，以及排除每个可能相关研究的理由，详细列于在线补充附录2中。
图1 PRISMA流程图。PRISMA，系统性综述和荟萃分析优先报告项目。
在提取的12项研究中，四项是无对照组的前后研究，五项是前瞻性队列研究，两项是回顾性观察性研究，一项是前瞻性对照试验。未发现随机对照试验。根据其设计应用了相应的美国国立卫生研究院(NIH)质量评估工具。两名独立评审员(CT和TK)对所有文章进行了质量评估。
研究特征
这12项研究发表于2024年至2025年间，反映了PFA的新颖性。它们在欧洲(n=6)、亚洲(n=1)、北美(n=4)和多国队列(n=1)进行。这些研究总共涵盖约20,000名患者，样本量从47到17,642不等。所有研究都检查了主要接受PFA进行AF治疗的患者，尽管其中几项还包括额外目标病变需要后壁和/或二尖瓣峡部消融的患者子集。
导管类型各不相同，Farawave pentaspline导管最为常见。最大的研究MANIFEST-17K贡献了17,642名患者(约87.7%)，几乎所有患者都使用Farawave pentaspline导管治疗。相反，其他平台(Volt、Affera、PulseSelect)的数据仅限于小型单中心经验。消融应用数量也因PVI以外的扩展消融而广泛变化，最高报告超过200次。
LDH和总胆红素是最常见的报告生物标志物。然而，生物标志物报告、诊断阈值、术后测量时机以及缺乏配对基线数据存在显著异质性。这些因素排除了有效的汇总定量荟萃分析。因此，我们进行了结构化的叙述性综合，以总结所包含研究中的趋势和关联。当提供配对术前和术后值时，我们以森林风格格式呈现研究级比较以提高透明度，但不提供汇总估计(图2-4)。研究特征和生物标志物值的摘要也分别在表1和表2中呈现。根据NIH质量评估工具对所包含研究进行关键评估时，各研究的偏倚风险差异很大；然而，大多数研究被认为具有中等偏倚风险(在线补充附录3)。
溶血的发生率和生物标志物趋势
报告的溶血发生率在各研究中差异很大，范围从0%到94.3%。这种变异性反映了溶血定义缺乏标准化和应用的各种诊断标准。两项研究仅基于术后LDH和胆红素升高推断溶血。另外七项研究通过包含结合珠蛋白测量来补充这一结果，以获得更稳健的溶血谱。四项研究通过报告fHb评估溶血的更直接结果，而一项研究独特地使用流式细胞术直接量化RBC微粒作为直接溶血的测量指标。最后，另一项研究仅依靠血红蛋白尿、少尿和AKI中的临床表现进行诊断，而没有报告生物标志物相关性，另一项研究则未披露用于诊断溶血的标准。
据报道，术后LDH水平范围为250.4±57.2 U/L至438.2±56.7 U/L，而总胆红素范围为15.4±9.8 µmol/L至47.8±12.6 µmol/L。在报告fHb的四项研究中，fHb水平显著升高，峰值达612±125 mg/L，结合珠蛋白水平降至低至0.10±0.08 g/L。值得注意的是，Lo等人的研究是唯一报告从基线到术后结合珠蛋白无显著变化的研究，术后结合珠蛋白为1.0±0.4 g/L，与其他研究中观察到的显著降低形成对比。一项研究对术后样本进行了分光光度分析，报告RBC微粒增加了12倍，峰值达924.2 RBCµ/µL。
重要的是，并非所有研究都包含术前基线值，因此无法一致评估PFA后生物标志物的变化。然而，为了进一步说明生物标志物动态，图2-4展示了跨研究报告这些结局的研究中LDH、总胆红素和结合珠蛋白的汇总配对术前和术后测量值。一致的术后LDH和胆红素升高，以及结合珠蛋白降低显而易见。误差条表示标准差。对于缺乏基线值的研究，应用了澳大利亚皇家病理学家学院(RCPA)的参考区间。使用RCPA定义的正常参考区间。
血红蛋白尿和AKI
PFA相关溶血的临床后果在分析的人群中很少见且不一致。五项研究记录了血红蛋白尿，发生率高达75%。七项研究报告了AKI，发生率范围从0.03%到14.3%。尽管大多数AKI病例是短暂的，并通过自发恢复或支持性措施解决，但三项研究描述了总共11例需要临时血液透析的病例。在20,118名患者中报告了总计83例AKI事件(0.4%)，其中83例中有12例需要透析。除一名患有严重慢性肾病(CKD)且估计肾小球滤过率为14的患者外，所有报告AKI的患者肾功能均恢复至基线水平。
讨论
本系统性综述提供了关于AF PFA后溶血的当前证据的全面和最新综合，重点关注生物标志物趋势和临床意义。血管内溶血似乎是PFA可预测的生物化学结果，大多数研究中LDH、胆红素的一致升高和结合珠蛋白水平的相关降低证明了这一点。然而，转化为临床并发症的情况并不常见。尽管12项包含研究中有11项报告了与溶血一致的生物标志物变化，但只有83例报告了临床表现，包括血红蛋白尿或AKI。在近20,000名患者中，AKI的总体发生率较低(0.4%)，没有研究报告归因于溶血的症状性贫血或黄疸。值得注意的是，水合状态成为可修改的风险因素。在比较队列中，Mohanty等人证明，实施常规术后水化将AKI发生率从14.3%降至0%，且未报告任何液体超负荷或肺水肿病例。多变量分析显示，液体补充量是AKI的独立预测因子。虽然这些观察数据令人鼓舞，但缺乏随机证据。因此，我们建议在未来PFA研究中常规系统地使用和报告围手术期水化实践，以更好地定义其益处和安全性。此外，基线肾功能可能会增加对临床显著溶血的易感性。De Smet等人表明，AKI主要影响老年人以及患有预先存在的CKD和糖尿病的患者。这些发现表明，虽然生物化学溶血是PFA的一致特征，但其临床后果很少见，并受患者特异性风险因素的影响，这些风险因素可能通过围手术期水化等预防策略减轻。
操作因素
临床前研究表明，PFA后血管内溶血的严重程度和发生率似乎受多种操作因素的影响，包括输送的应用数量、导管-组织接触质量和能量输送。虽然在各种应用计数范围内都观察到溶血，但数据显示，一旦应用数量超过54-74，溶血的生物化学证据变得更加明显。虽然临床上显著的AKI很少报道，但通常仅在90-100次以上应用时发生。尽管制造商建议将消融限制为每条静脉8次应用(总计32次)，但在临床实践中，由于隔离不完全或需要在后壁、二尖瓣峡部或腔静脉三尖瓣峡部进行额外消融线，这一阈值经常被超过。例如，在大型MANIFEST-17K注册表中，所有五名发生AKI的患者平均接受了143次应用，并且所有患者都接受了超出标准PVI的额外消融线。Fiserova等人已经证明电场强度与溶血之间存在明显的剂量-反应关系，在强度≥1000 V/cm时观察到fHb显著增加，在临床前研究中，2500 V/cm以上时发生接近完全的RBC裂解。在临床环境中，PFA系统通常在1800至2200 V的电压下运行，但导管-组织界面处的实际电场强度未被制造商披露，可能超过阈值。
导管设计和系统间比较
导管-组织界面动力学在调节PFA期间的溶血负担方面也起着重要作用。导管与心内膜表面之间的次优接触可能导致能量分布不均和电场向循环血液池的更大消散，从而增加RBC膜破坏的可能性。虽然这种机制已在临床前模型中讨论过，但临床研究并未常规报告导管接触质量，可能是由于实时接触评估的局限性。具有实时接触感应的导管，如Volt球囊-篮式系统，可以停用接触不良的分支并聚焦能量输送，可能减少不必要的血液池暴露。相比之下，占迄今为止临床溶血数据主体的Farawave pentaspline系统，不提供此类接触感应功能。这，加上Volt相比Farawave pentaspline系统进行PVI所需的显著较少应用，可能解释了为什么在使用Volt系统的单一临床综述中未报告临床上显著溶血的病例，尽管数据有限，应解释为假设生成。
此外，比较研究表明，导管形状也影响溶血风险。PulseSelect和Affera的圆形和球形设计可能通过能量的靶向输送避免RBC破坏。Cho等人和Lakkireddy等人的小型比较研究结果支持这一发现，他们证明与Farawave相比，评估PulseSelect和Affera系统时溶血生物标志物变化显著降低。可能的解释包括此类系统使用的较低电压(1500 V对2000 V)和避免强中央场生成的改进接触配置。这些初步发现很有趣，但由于样本量限制和缺乏直接随机化，仍具有探索性。然而，它强调了导管结构和能量输送策略在减轻溶血方面的重要性，并强调需要进一步在平台间进行直接评估，以验证这些初步观察结果。
局限性
本研究存在局限性。一个主要挑战是包含研究之间的显著异质性，特别是在用于定义溶血的生物标志物、报告的生物标志物、PFA导管系统和应用于PVI以外的辅助损伤集方面。这种变异性限制了进行定量综合或荟萃分析的能力。相反，采用了叙述性综合方法来定性总结趋势。跨多项研究评估PFA相关溶血的主要限制是缺乏标准化的溶血定义或诊断阈值。用于定义溶血的生物标志物临界值，无论是基于LDH、胆红素、fHb还是结合珠蛋白，差异很大，在某些情况下未明确定义。几项研究中缺乏基线生物标志物值进一步模糊了可归因于PFA的变化幅度。例如，尽管包含超过17,000名患者，MANIFEST-17K试验未报告任何溶血的生物化学标志物，而是依靠AKI的临床诊断作为溶血的临床后遗症。因此，从0%到94.3%的溶血发生率可能反映定义差异而非真正的生物变异，应谨慎解释。值得注意的是，大多数包含研究在性质上是观察性的，被认为具有中等偏倚水平。此外，由于缺乏对所有参与者的系统性生物标志物检测，亚临床或短暂性溶血事件可能被低估，特别是在回顾性队列中。在采用统一、经过验证的生化溶血定义之前，跨研究的溶血率比较仍然有限，使当前证据的整体信心至多处于低至中等水平。
此外，研究结果的普遍性受到单一消融系统占主导地位的限制。大多数包含研究使用了Farawave pentaspline导管。鉴于不同平台在能量输送方案、电极配置和导管-组织相互作用方面的潜在差异，目前尚不清楚Farawave观察到的溶血特征是否代表其他设备。这种不平衡限制了设备间比较，并阻止了对PFA技术不断发展的景观中溶血风险的全面评估。
结论
本系统性综述强调，虽然血管内溶血是PFA可重复的生物化学后果，但在现有数据中，具有临床意义的后遗症(如AKI)似乎很少见且通常是短暂的。溶血的严重程度据推测与操作因素和导管设计相关。标准化的溶血定义和在不同PFA平台上的更广泛评估对于提高我们对其临床相关性的理解并优化手术安全性至关重要。鉴于证据的观察性质和单一系统的主导地位，本研究中的发现仍是探索性的，需要在评估不同PFA输送系统和导管的大规模前瞻性研究中得到确认。
图5 中心图形摘要。AKI，急性肾损伤；LDH，乳酸脱氢酶；NIH，美国国立卫生研究院；PFA，脉冲电场消融。
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