孟买报道：一种新发现的候选药物JNJ-6640展示出对结核杆菌（导致结核病的病原体）全新的作用机制，包括对潜伏和耐药形式的结核杆菌，标志着结核病药物研究的重大进展。通过靶向一个此前未被利用的、对细菌生存至关重要的代谢通路，这种候选药物有望开发出更安全、疗程更短且更有效的治疗方案。进一步的优化和临床评估将有助于判断其是否适合用于人体。
该研究结果最近发表在《自然》杂志上，由强生公司和伦敦卫生与热带医学院（LSHTM）的研究人员共同完成。
JNJ-6640通过抑制一种名为PurF的酶发挥作用，该酶的抑制剥夺了结核杆菌所需的代谢物，最终导致细菌死亡。
伦敦卫生与热带医学院转化发现教授Anil Koul是该研究的主要通讯作者，他指出，这种存在超过7万年的古老人类病原体已经进化成一种高度持久的生物。“它能在巨噬细胞内生存、抵抗抗生素并适应恶劣环境，使得结核病极其难以根除，”他说，并指出结核病仍然是全球传染病致死的首要原因，感染了全球近四分之一的人口。
与大多数目前靶向活跃复制细菌的结核药物不同，JNJ-6640对复制和潜伏状态的结核杆菌都表现出杀菌活性。在多种诱导休眠的模型中，包括营养剥夺、缺氧（低氧环境）和细胞内感染，JNJ-6640依然有效。这一点尤为重要，因为结核杆菌常常在肉芽肿（包裹感染的免疫细胞簇）中以非复制状态存在，在这种状态下它们可免受抗生素影响。
Koul表示：“许多一线结核药物，例如异烟肼，在这些潜伏或低氧条件下会失去效力。而JNJ-6640在所有这些条件下都保持活性。这种广谱活性表明该候选药物可能有助于缩短治疗时间，这是结核病治疗的重要目标。”
临床前研究还表明，JNJ-6640在治疗耐药性结核病方面具有潜力。它与现有药物无交叉耐药性，并能与贝达喹啉（bedaquiline）和普托马尼德（pretomanid）有效联用——这两种药物是治疗多重耐药结核病新方案的关键组成部分。Koul表示：“目前使用的药物如利奈唑胺（linezolid）具有显著的毒性风险，而莫西沙星（moxifloxacin）的疗效正日益受到耐药性的挑战。JNJ-6640的新机制和潜在安全性使其成为未来联合治疗方案的有力候选者。”
除了杀菌活性外，JNJ-6640在体外还表现出抗生素后效应（即药物清除后仍能继续杀死细菌）。虽然这一特性可能有助于减少复发率并改善患者康复，但研究人员对其长期临床意义仍持谨慎态度。Koul表示：“我们需要更多数据来确定这种效应是否能转化为减少复发或允许间歇性给药。”
JNJ-6640的一个局限性在于其代谢稳定性较差（在小鼠体内口服后分解过快）。为克服这一问题，研究团队开发了一种长效注射剂型（LAI）。Koul表示：“我们的目标仍然是开发一种可口服吸收的分子，但LAI剂型使我们能够在体内维持治疗浓度并验证该候选药物的潜力。LAI剂型还可用于高风险人群或依从性较差人群的预防性治疗。”目前，JNJ-6640已被确认为有潜力的先导药物候选物，但尚未适合进入临床试验。
Koul强调，JNJ-6640的发现凸显了学术界与工业界合作在应对未满足医疗需求方面的重要性。“这一项目汇聚了微生物学、结构生物学、化学和药理学专家，”他说。“靶向新的细菌通路不仅是可行的——而且是必要的。如果我们希望控制并最终消灭这种疾病，迫切需要全球资助机构和政策制定者优先支持结核病药物开发。”
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