大多数针对肌球蛋白的研究都因副作用问题而难以进入临床应用，但最近的研究突破可能改变这一局面。十年前，佛罗里达州斯克里普斯研究所（Scripps Research in Florida）的考特尼·米勒（Courtney Miller）发现，阻断特定蛋白质可以中断小鼠对甲基苯丙胺的成瘾。然而，当时很难想象能够开发出以该蛋白为靶点的安全药物。然而，上周发表的两篇论文详细描述了她的团队在治疗甲基苯丙胺使用障碍方面的领先候选药物，并提供了相关数据，表明一种用于治疗胶质母细胞瘤的相关化合物已准备好进入临床试验。
米勒的研究聚焦于一种肌球蛋白蛋白。肌球蛋白是一种微小的分子马达，它们附着在细胞的肌动蛋白骨架上并拉动，从而产生力量，供细胞用来运输货物、驱动肌肉收缩以及在复制过程中完成细胞分裂。在大脑中，非肌肉肌球蛋白II（NMII）对于形成新的突触至关重要。
肌球蛋白通过与肌动蛋白结合并弯曲来发挥作用，这种弯曲产生的力量被细胞用于各种目的。心肌、骨骼肌和平滑肌细胞中的肌球蛋白丝对肌肉收缩至关重要。尽管它们的功能多样，但肌球蛋白在结构上非常相似。NMII与维持心脏跳动的心脏肌球蛋白如此相似，以至于研究人员认为不可能安全地对其进行靶向治疗。例如，能抑制所有肌球蛋白的分子布雷比他汀（blebbistatin）往往会停止小鼠的心跳。
2015年，米勒获得了一笔资助，用于开发更具选择性的NMII抑制剂。这笔资金来自于一个“专门设计用于帮助学术研究者弥合将新药引入临床之间的差距”的资助机制，她告诉《化学与工程新闻》（C&EN）。她利用这笔资金启动了一项药物化学研究，寻找可以替代原有抑制剂的更具体的衍生物，因为原有的抑制剂永远不可能成为安全的药物（《细胞》，2025年，DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.006）。
米勒的团队采用了一种被称为“蛮力”的药物化学方法，合成了大约500种布雷比他汀衍生物。经过一系列测试，包括溶解性、光稳定性、在试管中阻断各种肌球蛋白的能力以及中断细胞分裂的能力，研究人员最终找到了一些能够阻断非肌肉肌球蛋白而不伤害心脏或骨骼肌的分子。
2020年，米勒与他人共同创立了一家名为Myosin Therapeutics的公司，以进一步开发这些筛选结果，其中包括一种用于研究的工具化合物和一种希望用于治疗甲基苯丙胺使用障碍的抑制剂。
波士顿儿童医院的博士后研究员许恩静（Keunjung Heo）已经使用了Myosin Therapeutics的一种化合物，证明阻断NMII可以促进小鼠神经损伤后的愈合。她表示，令人鼓舞的是，研究人员现在可以使用比布雷比他汀具有更好溶解性和特异性的化合物来靶向肌球蛋白。“然而，NMII抑制剂的全身效应在很大程度上仍然未知，”她在一封电子邮件中补充道。了解这些分子对身体其他部分的影响将是其在临床上开发的关键。
除了物质使用障碍，Myosin Therapeutics的研发管线还包括一种针对NMII的分子，用于治疗胶质母细胞瘤。
多年来，梅奥诊所（Mayo Clinic）的医生科学家史蒂文·罗森菲尔德（Steven Rosenfeld）一直试图说服同事，非肌肉肌球蛋白在胶质母细胞瘤中起着关键作用，因为肿瘤细胞比健康细胞更依赖肌球蛋白。但这里有一个难点：NMII有两种亚型A和B，仅去除其中一种亚型会导致细胞大幅上调另一种亚型，从而使细胞生长得比未治疗时更好。
在这种双重困境和阻断心肌或骨骼肌肌球蛋白可能导致副作用的风险之间，罗森菲尔德已经习惯了听到其他专家说肌球蛋白不可能被安全阻断。然而，美国国立卫生研究院（NIH）的一位项目官员将他介绍给了米勒，两个研究小组合作测试了该公司的一种化合物MT-125对小鼠胶质母细胞瘤的效果（《细胞》，2025年，DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.019）。
研究人员发现，MT-125具备治疗胶质母细胞瘤所需的特异性平衡，并适度延长了患癌小鼠的寿命。当与其他已批准的药物联合使用时，该分子显著提高了动物的生存率。佛罗里达州立大学的胶质母细胞瘤研究员杰罗姆·伊拉里亚诺（Jerome Irianto）表示，这篇第二篇论文“在机制洞察和治疗潜力方面都非常丰富”。
美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准该公司开始对MT-125进行首次人体试验。今年早些时候，Myosin Therapeutics又筹集了300万美元的种子资金以支持这项工作。
罗森菲尔德表示，终于有了一些证据表明肌球蛋白可以被安全抑制并在动物模型中带来益处，这让人感到欣慰。“考特尼和我在荒野中努力了很长时间。”不过，他提醒说，任何对患者的潜在益处可能还需要数年才能实现。“患有这种疾病的患者理所当然非常渴望找到一种战胜它的方法，我不想不必要地抬高希望。”
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