液体活检是一种通过简单的血液检测来发现癌症迹象的技术。与需要切除组织的传统活检不同，液体活检通常检测血液中来自癌细胞的DNA片段的突变或修饰变化。尽管液体活检作为一种非侵入性手段，在癌症进展过程中检测和监测癌症具有广阔前景，但在疾病的早期阶段，其灵敏度和准确性仍然不足。
芝加哥大学的研究人员现已开发出一种更为敏感的液体活检测试方法，该方法使用RNA而非DNA来检测癌症。通过对结直肠癌患者的血液样本进行测试，能够在疾病最早期阶段实现95%的检测准确率，这极大地超越了当前市面上可用的非侵入性检测方法。
早期诊断的挑战
当肿瘤细胞死亡时，它们会分解并释放遗传物质颗粒进入血液。标准的液体活检依赖这些漂浮的DNA，即循环无细胞DNA（cfDNA）来检测癌症。然而，在疾病早期，当肿瘤细胞仍在生长和活跃时，血液中的cfDNA含量非常少。
“这一直是早期诊断的主要挑战。你根本没有足够多的肿瘤DNA释放到血液中。这对我们以及其他人来说都是结肠癌早期诊断的一大难题，因此我们决定研究RNA。”芝加哥大学化学与生物化学及分子生物学John T. Wilson杰出服务教授、博士Chuan He表示。
He博士是本周发表于《自然生物技术》期刊的新研究的资深作者。
RNA是一种过渡形式的遗传密码，它从DNA复制并执行指令以生成细胞所需的蛋白质。分析RNA可以很好地反映基因活动，因为RNA的存在意味着细胞正在忙碌地运作并构建蛋白质。
在这项新研究中，研究生褚伟·朱（Cheng-Wei Ju）和李胜生博士（Li-Sheng Zhang，He博士实验室的前博士后，现为香港科技大学教员）开始探索使用循环无细胞RNA（cfRNA）而非cfDNA来进行癌症诊断和检测的可能性。
然而，简单测量血液中RNA分子的丰度并不总是可靠的，因为数量可能会因采样时间和样本制备方式的不同而有很大差异。He博士的实验室专注于研究RNA修饰的生物学功能，即对RNA分子进行的化学改变会影响其活性。因此，在这项新研究中，研究人员集中于分析血液样本中的RNA修饰水平，这些修饰水平无论RNA数量如何都相对稳定。例如，如果一个RNA转录本被修饰了30%，那么这个百分比在测量100个或1000个拷贝时保持不变。
检测微生物组的变化
研究团队与胃肠病学家、长期合作者Marc Bissonnette博士（芝加哥大学医学副教授）提供的结直肠癌患者样本进行了合作。令他们惊讶的是，他们不仅能够测量来自人类细胞的cfRNA上的修饰，还能够检测到来自肠道微生物的RNA。数十亿细菌与我们共存于消化系统中，当存在癌性肿瘤时，它们的活动也会发生变化。
借鉴植物方面的先前研究，He博士及其团队知道RNA修饰水平反映了生物体的状态：生物体越活跃，某些RNA为了维持这种活动所做的修饰就越多。这种模式在结直肠癌样本中也得到了观察。
“我们发现，微生物释放的RNA在癌症患者与健康个体之间存在显著差异，”He博士说。“在肠道中，当你有肿瘤生长时，附近的微生物组必须对这种炎症做出反应而重塑。这影响了附近的微生物。”
微生物组群落的周转速度比人类细胞快得多，更多的细胞更频繁地死亡，并释放RNA片段进入血液。这意味着，一种测量微生物RNA修饰的测试可以比依赖于人类肿瘤细胞释放的DNA的测试更早地检测到可能的癌变活动。
商业化的测试方法通过测量粪便中的DNA或RNA丰度，对于癌症晚期的准确率约为90%，但在早期阶段，准确率降至50%以下。新的基于RNA修饰的测试总体准确率接近95%，并且在癌症最早期阶段也保持高度准确。
“这是首次将RNA修饰用作癌症潜在生物标志物的例子，看起来相比RNA丰度更加可靠和敏感，”He博士说。“能够在这些早期阶段检测到癌症是前所未有的。”
该研究题为“血浆中微生物组来源的无细胞RNA修饰区分结直肠癌样本”，由芝加哥大学Ludwig转移研究中心、Rolfe基金会、美国国立卫生研究院、香港研究资助局和霍华德·休斯医学研究所支持。
其他作者包括吕瑞图（Ruitu Lyu）、李涵（Han Li）、魏江波（Jiangbo Wei）、Urszula Dougherty、Akushika Kwesi、Alexander Luna、朱炫皓（Xuanhao Zhu）、崔晓龙（Xiaolong Cui）、姜博晨（Bochen Jiang）、纪怡怡（Yiyi Ji）、夏鹏（Peng Xia）、Diana C. West-Szymanski、孙晨曦（Chenxi Sun）、钟宇浩（Yuhao Zhong）、叶畅（Chang Ye）、Angelica Moran、Christopher Lehmann和Eric Pamer（均来自芝加哥大学）；Alberto J. Parra Vitela（来自倡导者路德总医院）；沈盛海（Shenghai Shen，来自香港科技大学）；刘云正（Yunzheng Liu，来自加州理工学院）；王亮亮（Liangliang Wang，来自中国科学院）；徐宇智（Yuzhi Xu，来自纽约大学）；以及张伟（Wei Zhang，来自西北大学）。
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