研究人员利用金属和多酚制造了纳米机器，从而增强治疗性抗体在癌细胞内的靶向输送。
抗体是人体免疫系统产生的Y形蛋白质，用于识别和中和外来物质。治疗性抗体是基于天然抗体特别设计的蛋白质，能够通过识别肿瘤表面的独特标记或抗原靶向癌细胞。这些蛋白质能够使免疫系统更有效地攻击肿瘤，同时避免损害健康组织。
尽管治疗性抗体在靶向细胞表面方面已被证明对癌症有效，但由于它们无法穿越细胞膜并从内体（细胞内由膜包裹的结构）中逃脱，因此在细胞内部的作用效果有限。为克服这一障碍，研究人员正在探索各种策略以解决抗体的内体陷困问题。
针对这一挑战，由东京科学大学（日本）化学与生命科学实验室助理教授Yuto Honda和教授Nobuhiro Nishiyama领导的研究团队开发出一种新型纳米机器，该机器利用多酚（葡萄酒中存在的一类化合物）装载抗体。这项技术是在日本产业振兴机构创新纳米医学中心的协作下开发的。
该研究描述了一种金属-多酚网络（MPN）聚合物纳米载体的设计，该载体能够将治疗性抗体精确输送到癌细胞内部。这种方法利用多酚的独特机制实现内体逃逸和抗体输送。
“我们开发了一种使用多酚、聚乙二醇（PEG）和金属离子封装抗体的纳米机器，”Honda解释说。“一旦进入细胞，金属离子-多酚基团网络会触发缓冲效应，导致内体破裂，从而在目标位点释放抗体。”
为了开发这种纳米载体系统，研究人员首先将多酚化合物单宁酸（TA）与PEG结合形成PEG-TA。PEG是一种具有高度生物相容性和隐身特性的聚合物，为系统提供稳定性。随后，将PEG-TA化合物与氯化铁（Fe³+金属离子）和治疗性抗体混合，形成抗体负载的MPN复合物。这些纳米机器直径为30纳米，并通过荧光相关光谱和透射电子显微镜对其特性进行了研究。
该系统的输送效率和细胞摄取能力在体外进行了评估，其抗肿瘤活性则在治疗耐药性乳腺癌的原位小鼠模型中得到了体内验证。结果显示，纳米机器在血液中表现出高稳定性，并被肿瘤细胞高效摄取，与未治疗对照组相比，肿瘤大小减少了20%。这种显著的抗肿瘤效果归因于抗体释放的独特机制。
当纳米机器被肿瘤细胞摄取后，它们被包裹在内体中。内体内部的酸性pH环境使MPN与抗体解离，释放出的MPN触发缓冲效应，促进质子和反离子从内体外部流入，从而增加内体内部的渗透压并破坏内体膜。一旦内体破裂，解离的抗体即被释放，随后可与细胞内的抗原靶点结合。
研究显示，该系统成功输送了抗S100A4抗体，恢复了肿瘤抑制蛋白p53的活性，从而触发肿瘤细胞死亡。此外，这种效果在毒性最小的情况下得以实现。
“我们的研究标志着开发下一代细胞内抗体疗法的重要一步，”Honda总结道。“我们MPN系统的非阳离子、生物相容且可全身注射的设计，使其应用前景不仅限于癌症，还为新一代药物靶向铺平了道路。”
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来源
- Honda Y, Haraguchi H, Tsuda T 等. 基于金属-多酚网络的聚合物纳米载体促进抗体细胞质输送及对原位乳腺肿瘤的抗肿瘤作用. J. Control. Release 384, 113929 (2025).
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