使用实验性反义寡核苷酸Bepirovirsen治疗，使约五分之一的慢性乙肝病毒（HBV）感染患者实现了功能性治愈，这是III期B-Well 1和B-Well 2试验的结果。
来自新加坡国立大学健康系统的Seng-Gee Lim博士在巴塞罗那举行的欧洲肝脏研究协会年会上报告称，在接受稳定核苷（酸）类似物（NA）治疗的患者中，两个试验中分别有20%和19%接受Bepirovirsen治疗的患者在第72周实现了功能性治愈，而安慰剂组无患者达到该终点。
Bepirovirsen与安慰剂的共同风险差在B-Well 1中为17.5个百分点（95% CI 14.6-20.3），在B-Well 2中为13.3个百分点（95% CI 10.4-16.1；P<0.001）。
这两项试验的结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。Lim在演讲中表示，这些发现“将改变乙肝治疗的格局”。
密歇根大学安娜堡分校的Anna Lok博士在一篇随行社论中指出，B-Well研究的结果“引人注目”，并且“代表了朝着实现HBV感染功能性治愈迈出的重要一步”。
Lok补充说，虽然这些研究表明Bepirovirsen是特定患者的理想选择，但其结果不能推广至未纳入试验的患者群体：即患有肝硬化、合并感染HIV或乙肝表面抗原（HBsAg）水平高于3000 IU/mL的患者。
Lok警告说：“HBsAg消失的持久性需要通过更长时间的随访来确认，并且需要为其他患者寻找替代疗法。”
慢性HBV感染的功能性治愈定义为：在固定疗程治疗结束后至少24周内，HBV DNA水平低于定量下限（低于20 IU/mL或未检测到），并且HBsAg消失（水平低于0.05 IU/mL）。实现功能性治愈后，无需再继续NA治疗。
与单纯抑制HBV DNA相比，HBsAg消失与更好的临床结局相关，但使用NA疗法或聚乙二醇干扰素治疗很少能达到HBsAg消失。在接受NA治疗8至10年后，只有约3%的患者实现HBsAg消失。接受聚乙二醇干扰素治疗的患者中，估计有8%至11%在治疗后3年实现HBsAg消失。
设计相同的双盲试验B-Well 1和B-Well 2纳入了来自29个国家的患者，招募了接受稳定NA治疗至少6个月的慢性HBV感染成人患者。试验参与者的HBsAg水平在100至3000 IU/mL之间，HBV DNA水平低于90 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平不超过正常范围上限的两倍。排除标准包括肝硬化和合并感染丙型肝炎、丁型肝炎或HIV。
在两个试验中，平均年龄为49-50岁，69-73%为男性，67-70%为亚洲人，24-27%为白人，4-5%为黑人，5-12%为西班牙裔或拉丁裔。
患者按2:1的比例随机分配，从第1周到第24周，每周皮下注射300毫克Bepirovirsen或安慰剂。所有患者从第1周到第48周均接受NA治疗。那些从第24周到第48周达到HBV DNA低于定量下限、HBsAg消失且ALT值不超过正常范围上限两倍的患者停止了NA治疗。在两个试验中，Bepirovirsen组中24%的患者在第48周停止了NA治疗，而安慰剂组中没有患者停止。
该研究的主要终点是第72周时的功能性治愈，即在符合条件的患者停止所有HBV治疗24周后。
在HBsAg水平较低（100-1000 IU/mL）的患者中，B-Well 1和B-Well 2试验中分别有25%和28%接受Bepirovirsen的患者实现了功能性治愈，而安慰剂组没有患者达到（P<0.001）。
功能性治愈率随着HBsAg水平的升高而下降。在HBsAg水平较高（>1000至≤3000 IU/mL）的患者中，B-Well 1和B-Well 2试验中分别有10%和5%接受Bepirovirsen的患者实现了功能性治愈，而两个试验中HBsAg水平较高的安慰剂组患者均未实现功能性治愈。
对两个试验的汇总分析显示，在第72周，91%接受Bepirovirsen的患者和73%接受安慰剂的患者报告了不良事件，分别有7%和4%报告了严重不良事件。在试验治疗期间，Bepirovirsen组中16%的患者和安慰剂组中3%的患者发生了3级或更高级别的不良事件，其中ALT水平升高是Bepirovirsen组最常见的3级不良事件（6%）。3%接受Bepirovirsen的患者因不良事件而停止治疗。
Lim指出，Bepirovirsen组中24%的患者ALT水平升高至正常范围上限的三倍以上。出现这些升高的患者有85%的概率实现HBsAg消失。ALT水平低于该阈值的患者只有35%的概率实现HBsAg消失。
“显然，从疗效角度来看，这些突发升高很重要，”Lim说。“这可能是药物疗效的一种效应。”
研究的局限性包括一些种族和族裔群体（如黑人和西班牙裔或拉丁裔患者）的相对数量较少，这可能会限制研究结果的普遍性。此外，研究的中英分层可能导致不同国家平均HBsAg基线水平存在差异。
该研究由GSK资助。
Lim披露了与Abbott Diagnostics、Aligos Therapeutics、Arbutus、Assembly Biosciences、AusperBio、Eisai、F. Hoffmann-La Roche、Gilead Sciences、GSK、Grifols、IRnovate、Janssen Biotech和Sysmex Inostics的关系。同事披露了与多个组织的关系。
Lok披露了与Chroma Medicine、Flagship Pioneering、GSK、Grifols、Moderna、Novo Nordisk、Pfizer、Precision BioSciences、Virion和Zenas BioPharma的关系。
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