使用研究性反义寡核苷酸bepirovirsen治疗，可使约五分之一的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者实现功能性治愈——这是III期临床试验B-Well 1和B-Well 2的结果。新加坡国立大学健康系统的林诚贵（Seng-Gee Lim）医学博士在巴塞罗那举行的欧洲肝脏研究协会年会上报告称，在两项试验中，接受稳定核苷/核苷酸类似物（NA）治疗的患者中，分别有20%和19%接受bepirovirsen的患者在第72周达到功能性治愈，而安慰剂组无人达到。B-Well 1中bepirovirsen与安慰剂的共同风险差为17.5个百分点（95% CI 14.6-20.3），B-Well 2中为13.3个百分点（95% CI 10.4-16.1；P<0.001）。这两项孪生研究的结果同时发表于《新英格兰医学杂志》。林在演讲中表示，这些结果“将改变乙肝治疗的格局”。
密歇根大学安娜堡分校的安娜·洛克（Anna Lok）医学博士在一篇随附的社论中指出，B-Well研究的结果“令人瞩目”，并“代表了迈向HBV感染功能性治愈的重要一步”。洛克补充说，虽然研究表明bepirovirsen对特定患者群体是一个有吸引力的选择，但这些结果不能推广到未纳入试验的患者：即肝硬化、合并HIV感染者，或乙肝表面抗原（HBsAg）水平超过3000 IU/mL的患者。洛克提醒：“HBsAg消失的持久性需要通过更长时间的随访来确认，并且其他患者需要替代疗法。”
慢性HBV感染的功能性治愈定义为：固定疗程治疗结束后至少24周，HBV DNA水平低于定量下限（<20 IU/mL或未检出），且HBsAg消失（水平<0.05 IU/mL）。达到功能性治愈后，患者无需继续NA治疗。与单纯抑制HBV DNA相比，HBsAg消失与更好的临床结局相关，但NA疗法或聚乙二醇干扰素治疗很少能实现HBsAg消失。NA治疗8至10年后，仅约3%的患者达到HBsAg消失。接受聚乙二醇干扰素治疗的患者中，约8%至11%在治疗3年后达到HBsAg消失。
B-Well 1和B-Well 2为双盲试验，设计相同，纳入来自29个国家、稳定接受NA治疗至少6个月的慢性HBV感染成人患者。试验参与者HBsAg水平在100至3000 IU/mL之间，HBV DNA水平低于90 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平不超过正常上限的两倍。排除标准包括肝硬化以及合并丙肝、丁肝或HIV感染。两项试验中，患者平均年龄为49-50岁，69-73%为男性，67-70%为亚洲人，24-27%为白人，4-5%为黑人，5-12%为西班牙裔或拉丁裔。
患者按2:1的比例随机分配，从第1周到第24周每周皮下注射300 mg bepirovirsen或安慰剂。所有患者从第1周到第48周接受NA治疗。那些在第24周至第48周期间达到HBV DNA低于定量下限、HBsAg消失且ALT值不超过正常上限两倍的患者停止NA治疗。两项试验中，bepirovirsen组各有24%的患者在第48周停止NA治疗，而安慰剂组无人停止。研究的主要终点是第72周（即符合条件的患者停止所有乙肝治疗后24周）时的功能性治愈。
在HBsAg水平较低（100-1000 IU/mL）的患者中，B-Well 1和B-Well 2中bepirovirsen组分别有25%和28%达到功能性治愈，而安慰剂组无人达到（P<0.001）。功能性治愈率随HBsAg水平升高而下降。在HBsAg水平较高（>1000至≤3000 IU/mL）的患者中，B-Well 1和B-Well 2中bepirovirsen组分别有10%和5%达到功能性治愈，而两项试验中高HBsAg水平的安慰剂组均无人达到功能性治愈。
对两项试验的汇总分析显示，至第72周时，bepirovirsen组91%的患者和安慰剂组73%的患者报告了不良事件，分别有7%和4%报告严重不良事件。在试验治疗期间，bepirovirsen组16%的患者和安慰剂组3%的患者发生3级或更高级别的不良事件，其中ALT水平升高是bepirovirsen组最常见的3级不良事件（6%）。3%的bepirovirsen患者因不良事件停止治疗。林指出，bepirovirsen组24%的患者ALT水平升高超过正常上限的三倍。出现这些升高的患者有85%的几率实现HBsAg消失，而ALT水平低于该阈值的患者仅有35%的几率。林说：“从疗效角度看，这些 flare 显然很重要。这可能是药物疗效的反映。”
研究局限性包括某些种族和族裔群体（如黑人或西班牙裔/拉丁裔患者）的病例数相对较少，这可能限制结果的普遍性。此外，研究的中心分层可能导致不同国家患者的平均HBsAg基线水平存在差异。
该研究由GSK资助。林披露了与雅培诊断、Aligos Therapeutics、Arbutus、Assembly Biosciences、AusperBio、卫材、F. Hoffmann-La Roche、吉利德科学、GSK、基立福、IRnovate、杨森生物技术、希森美康的关联。同事披露了与多个组织的关联。洛克披露了与Chroma Medicine、Flagship Pioneering、GSK、基立福、莫德纳、诺和诺德、辉瑞、Precision BioSciences、Virion、Zenas BioPharma的关联。
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