摘要
近期发现NFE2L2、HFE、HMOX、HIF-1α、ALOX5、GPX4、PTGS2和IL-6等基因在铁死亡和心血管疾病遗传易感性中起关键作用。识别这些新基因有助于开发治疗药物并改善患者表型评估。未来需开发与临床结果相关的遗传标志物。本文重点阐述铁死亡研究进展，解析遗传因素在心血管疾病发病机制中的作用，分析其在疾病预测、治疗决策和早期诊断中的价值，并讨论当前治疗策略及局限性。
1. 引言
心血管疾病（CVD）涵盖心脏和血管疾病，是全球首要死亡原因。2019年全球疾病负担研究显示CVD死亡率占全球死亡的32%。该病由高血压、糖尿病、环境污染等可改变风险因素及遗传、生活方式和环境的交互作用共同导致。分子遗传学在疾病诊断和预防中具有重要意义，全基因组关联研究（GWAS）已发现数百个与CVD相关的遗传位点。除经典细胞凋亡外，铁死亡（铁依赖性脂质过氧化引发的程序性细胞死亡）已被证实参与CVD进展。本文重点探讨遗传变异如何通过铁死亡通路影响CVD易感性，分析SNP对冠心病、卒中等疾病的潜在影响。
3. 铁死亡与心血管疾病的分子机制
铁死亡是一种铁介导的脂质过氧化应激驱动的非凋亡性程序性细胞死亡，涉及铁代谢、脂质过氧化和抗氧化防御系统失衡。正常心肌收缩需大量ATP，主要通过线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生。病理条件下OXPHOS电子泄漏增加24倍，引发活性氧（ROS）积累，最终触发铁死亡。抗氧化系统（如Nrf2、GPX4）通过中和ROS和脂质过氧化物抑制该过程。研究发现铁死亡抑制剂（如Fer-1）可显著改善阿霉素诱导的心肌病小鼠生存率，而坏死/凋亡抑制剂无效。心肌缺血再灌注损伤中，铁死亡标志物ACSL4、GPX4、MDA显著改变，提示其关键作用。
4. CVD中与铁死亡相关的遗传变异
4.1 NFE2L2（Nrf2编码基因）
NFE2L2（2q31）编码的Nrf2通过上调抗氧化基因（SOD、GPX4）对抗氧化应激。在动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）研究中，rs10183914 T等位基因与较差预后相关（OR=1.33）。日本人群研究发现rs6721961多态性与血压呈性别差异性关联：男性CA/AA基因型收缩压和舒张压较低，而女性AA型舒张压升高。泰国冠心病研究显示TT基因型降低NFE2L2 mRNA表达并加重动脉粥样硬化（Gensini评分），提示该基因可作为预后标志物。
4.2 HFE（稳态铁调节基因）
HFE（6p22.2）突变导致血色病，铁过载促进LDL氧化和动脉粥样硬化。俄罗斯高血压病例对照研究发现rs1799945 GG基因型显著增加动脉高血压风险（OR=2.53）。荟萃分析显示该等位基因在高加索人群增加冠心病风险6%（OR=1.06），但中国人群未见显著关联。
4.3 HMOX1（血红素加氧酶1）
HMOX1在生理条件下通过产生胆红素发挥抗氧化作用，但病理状态下铁过载可加重铁死亡。中国围绝经期冠心病研究发现rs2071746 AT/TT基因型降低阿司匹林抵抗（OR=3.02/3.05），且该位点GT重复多态性研究显示L等位基因增加绝经后CAD风险（OR=1.34）。
4.4 HIF-1α（低氧诱导因子1α）
HIF-1α通过调控铁代谢和线粒体功能影响铁死亡。中国人群研究发现rs10873142 T等位基因降低围绝经期CAD风险（OR=0.56），但汉族人群rs2057482 C>T变体却增加心肌梗死风险（OR=1.28）。墨西哥研究显示rs2057482 T等位基因降低心血管危险因素但增加2型糖尿病风险（OR=4.76）。
4.5 ALOX5（花生四烯酸5-脂氧合酶）
ALOX5编码的酶催化多不饱和脂肪酸过氧化，触发铁死亡。中国缺血性卒中研究发现ALOX5 rs10900213与ALOX5AP rs4293222、MPO rs2107545存在表型交互作用（OR=1.99）。伊朗CAD研究显示rs12762303 C等位基因通过增加ALOX5 mRNA表达促进疾病发生。
4.6 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）
GPX4通过还原脂质氢过氧化物抑制铁死亡。欧洲人群研究发现rs713041 T等位基因增加脑卒中和高血压风险，TT基因型导致脂质过氧化增强和炎症分子表达升高。
4.7 IL-6（白细胞介素-6）
IL-6通过干扰铁稳态促进铁死亡。墨西哥早发CAD研究发现rs2069827 T等位基因降低中心性肥胖（OR=0.577）和高三酰甘油血症风险（OR=0.728），而rs1800795 C等位基因与C反应蛋白水平升高相关（OR=1.49），提示炎症与铁死亡的交叉作用。
5. 讨论
心血管药理基因组学可通过个体化治疗优化药物反应。当前研究存在观察性研究因果推断限制、表型评估标准差异等问题。未来需结合转录组学、表观遗传学等技术，深入解析遗传变异-铁死亡-疾病表型的复杂网络。
6. 结论
本文首次系统综述铁死亡相关基因在CVD中的生物标志物作用。尽管发现特定SNP与种族特异性风险相关，但仍需大规模多族裔研究验证。基因组学技术（SNP分型、基因表达分析）将推动CVD精准诊疗发展，为疾病风险分层和个体化治疗提供依据。
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