南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心的研究人员发现了一种对抗头颈癌的潜在强效武器。这种尚处于临床前研究阶段的新药通过破坏癌细胞的“能量工厂”——线粒体，从内部攻击癌细胞。
发表于《癌症研究》期刊的该研究由霍林斯癌症中心基础科学副主任兼脂质组学共享资源主任Besim Ogretmen博士领导。研究团队旨在抑制头颈鳞状细胞癌的肿瘤生长——这种发生于鼻腔、口腔和咽喉内壁细胞的癌症具有高度侵袭性，对常规治疗易产生耐药性，且相当比例患者接受标准治疗后仍会复发。即便治疗有效，现有疗法往往广谱杀伤细胞，导致非癌细胞和癌细胞一同被消灭，并引发严重副作用。
为突破这些难题，研究人员开发并测试了名为LCL768的新化合物。该药物是细胞内天然存在的神经酰胺脂质的合成形式。神经酰胺对细胞正常功能至关重要，并在应激条件下诱导细胞死亡。许多头颈癌患者体内这种有益脂质水平较低，这与患者预后较差和肿瘤快速增殖相关。
药物作用机制依赖其提升癌细胞线粒体内特定神经酰胺（C18-神经酰胺）水平的能力。当C18水平升高时，会触发线粒体自噬过程——细胞通过此过程清除受损或冗余的线粒体。癌细胞生长高度依赖线粒体供能，当线粒体被摧毁后，癌细胞因能量枯竭而死亡。
“LCL768本质上切断了癌细胞的能源供应。一旦线粒体被清除，这些细胞便无法生长或存活。”研究负责人Ogretmen博士解释道。
除分解线粒体外，LCL768还干扰了关键代谢通路。它通过阻断富马酸盐——细胞能量循环中的重要分子，进一步削弱癌细胞的能量生产。C18-神经酰胺堆积与富马酸盐耗尽的双重打击，最终诱导癌细胞死亡。
该团队在头颈癌小鼠模型和患者源性类器官中测试了LCL768。结果显示，药物显著提升线粒体C18-神经酰胺水平，促使线粒体自噬和代谢崩溃，进而减缓肿瘤生长。实验中，向细胞补充富马酸盐几乎完全逆转LCL768的抑制作用，并导致肿瘤快速复发生长。
研究人员强调，LCL768代表了一种针对头颈癌代谢弱点的创新策略。其独特之处在于兼具双重效能——既可累积肿瘤杀伤性神经酰胺，又能破坏癌细胞代谢关键环节。更重要的是，药物对健康组织影响甚微，可能成为化疗和放疗的安全替代方案。
“这种精准靶向可能减少化疗或放疗造成的健康细胞损伤，”Ogretmen指出，“新药攻击的是癌细胞逃避正常死亡机制的生存途径。由于健康细胞并不高度依赖这些通路，因而基本不会受影响。”
尽管LCL768仍处于临床前测试阶段，早期结果已展现出应用潜力。研究团队正推进该药物进入临床试验，希望为难治性癌症患者带来新的治疗希望。Ogretmen表示：“这项研究为开发靶向线粒体脆弱性的新型抗癌剂奠定了基础。我们正探索如何优化该疗法的临床应用，使LCL768或类似药物能为现有治疗选择有限的患者提供安全有效的解决方案。”
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