【摘要】为什么阿尔茨海默病(AD)会选择性破坏某些神经元，而让附近的其他神经元完全不受影响？在美国国立卫生研究院(NIH)一项为期五年的重大资助支持下，研究人员正在构建一个海马体的"多尺度"数字模型，以解开这一谜题。
研究团队正在创建一个虚拟测试平台，将微观基因活动与大规模记忆网络连接起来。该模型使科学家能够以在活体患者中无法实现的方式模拟疾病进展过程，帮助他们识别记忆电路开始失效的确切"临界点"。
【关键事实】
- 多尺度建模：该项目连接了三个生物学层面：单个细胞(分子层面)、局部电路(3D重建)和全脑网络(fMRI尺度建模)。
- 脆弱性之谜：阿尔茨海默病并非均匀影响大脑。该研究旨在找出为什么特定的海马体神经元会快速退化，而其他神经元却保持弹性，重点关注细胞死亡前发生的基因表达变化。
- "虚拟测试平台"：研究人员可以使用该模型虚拟测试新药物或干预措施，查看保护特定细胞类型是否能在不可逆损伤发生前稳定整个记忆网络。
- 精准神经科学：通过分析小鼠模型和捐赠的人脑组织，研究团队正在基于"海马体基因表达图谱(HGEA)"创建疾病进展的高分辨率地图。
- 开放科学：该研究生成的所有计算模型和数据将向全球科学界公开，以加速阿尔茨海默病研究。
【来源】南加州大学(USC)
研究团队希望通过一种新型模型，从细胞到全脑网络，对记忆形成所必需的脑区进行建模，识别阿尔茨海默病进展中的关键变化，从而为更早期、更有效的治疗方法指明方向。
南加州大学凯克医学院的南加州大学马克和玛丽·史蒂文斯神经影像与信息学研究所(Stevens INI)的一组研究人员已获得美国国立卫生研究院的重大资助，以调查阿尔茨海默病(AD)中的一个长期未解之谜：海马体中特定神经元的丧失如何导致AD患者的认知障碍？
海马锥体神经元对学习和记忆至关重要。海马神经元及其电路连接的退化是阿尔茨海默病认知能力下降的关键驱动因素。来源：Stevens INI
该研究由南加州大学凯克医学院生理学、神经科学和生物医学工程助理教授迈克尔·S·比恩科夫斯基博士(Michael S. Bienkowski, PhD)领导，为期五年的NIH R01资助将支持开发一个强大的新型细胞类型特异性海马体多尺度模型。海马体是记忆形成所必需的脑区，也是AD最早影响的区域之一。
多尺度模型是一种连接大脑不同"层面"信息的方式，从细胞和电路等微小细节到更大区域和全脑网络，使研究人员能够看到一个层面的变化如何影响其他层面。
AD影响了超过600万美国人，预计到2050年这一数字将几乎翻倍。尽管淀粉样蛋白和tau等有毒蛋白的积聚是该疾病的标志，但这些变化并非均匀地损害所有神经元。了解特定细胞类型如何随疾病进程而变化，可以揭示认知障碍和痴呆的潜在电路，并确定更早期、更有效干预的新靶点。
比恩科夫斯基表示："阿尔茨海默病不会均匀地损害大脑。即使在同一脑区内，一些神经元会迅速退化，而其他神经元则保持相对完整。该项目旨在模拟这些神经元及其连接的细胞和分子变化如何开始破坏海马网络并导致功能障碍。"
该研究建立在比恩科夫斯基先前开发"海马体基因表达图谱"(HGEA)的工作基础上，这是一张详细地图，根据基因活动和布线模式定义不同的海马神经元群体。
利用这一框架，新研究将结合尖端分子成像、3D电路重建和高级计算建模，以了解阿尔茨海默病相关变化随时间展开的功能后果。
研究团队包括南加州大学技术与医学系统研究所(ITEMS)的两位成员：吉安卢卡·拉齐博士(Gianluca Lazzi, PhD)和让-马里·布特勒博士(Jean-Marie Bouteiller, PhD)，他们在海马体和视网膜的计算建模方面的世界级专业知识对研究至关重要。
团队将共同分析AD的小鼠模型和捐赠的人脑组织，以识别在神经元死亡前显示早期压力迹象、基因活动改变或结构损伤的细胞类型。这些发现将被整合到一个多尺度模型中，该模型模拟特定神经元的渐进性丧失或断开如何破坏与记忆相关的脑网络。
比恩科夫斯基表示："这种多尺度方法使我们能够连接海马体不同部分在不同进展时间点发生的变化。这是一种研究阿尔茨海默病机制的方法，在活体患者中根本不可能实现，并提供了一个虚拟测试平台，可以安全快速地评估新的疾病治疗靶点。"
该项目的一个关键创新是其能够虚拟测试保护或恢复特定神经元类型如何稳定与记忆相关的脑网络。通过模拟多个阶段的AD进展，该模型可帮助研究人员识别疾病进展中最关键的临界点，并在不可逆损伤发生前优先考虑治疗策略。
南加州大学凯克医学院Stevens INI主任、神经科学Ghada Irani讲席教授阿瑟·W·托加博士(Arthur W. Toga, PhD)表示，该项目反映了AD研究向精准神经科学的更广泛转变。
托加说："这项工作展示了如何通过整合大规模数据、高级成像和计算建模来转变我们对神经退行性疾病的理解。"
"通过揭示在活体人类中无法捕捉到的脑电路和细胞的详细程度，这种细胞尺度的研究补充了体内研究，并帮助将我们在患者身上看到的现象与潜在生物学联系起来。通过精确指出哪些神经元最重要以及它们何时变得脆弱，这项研究为更精准、更有效的治疗奠定了必要的基础。"
通过该项目开发的所有计算模型和方法学进展将向科学界公开，从而最大化NIH投资的影响，并加速整个领域的进展。
【关键问题解答】
问：为什么只关注海马体？
答：海马体是大脑的"记忆门户"。它是阿尔茨海默病最早影响的区域之一，但也极其复杂。通过从细胞层面开始掌握这一特定区域的模型，研究人员可以了解疾病在扩散到大脑其余部分之前如何破坏记忆的"蓝图"。
问：为什么"虚拟模型"比研究真实患者更好？
答：你无法安全地在活人的特定海马电路测试实验性治疗，也无法实时观察他们的单个神经元。该模型就像阿尔茨海默病的"飞行模拟器"，允许科学家崩溃系统、重新启动，并测试"假设"场景，以查看哪些细胞对拯救患者记忆最为关键。
问：研究人员提到的这些"临界点"是什么？
答：脑网络具有弹性；它们通常可以处理几个神经元的丧失。然而，当失去足够的连接时，整个系统会崩溃——这就是痴呆等症状出现的时候。目标是找到在崩溃之前的精确时刻，以便我们可以在大脑仍然可以挽救时进行干预。
【全文结束】