加州大学欧文分校的科学家们发现了一个关于阿尔茨海默病中脑炎症如何发展的惊人新线索。
这一发现可能改变研究人员对这种毁灭性疾病中损伤大脑的关键过程之一的理解。
在《美国国家科学院院刊》发表的新研究中，由史蒂夫·戈德斯坦博士和助理研究员赵瑞明领导的研究团队发现，大脑中两种截然不同的蛋白质——淀粉样前体蛋白和质子通道——以意想不到的方式协同作用。这些分子间的伙伴关系似乎会触发脑免疫细胞的炎症反应，为理解阿尔茨海默病进展提供了新视角。
数十年来，科学家们已知淀粉样前体蛋白（APP）在阿尔茨海默病中扮演重要角色。APP会分解成较小的片段，包括β-淀粉样肽，这些肽会聚集形成大脑中的粘性斑块。
这些斑块是该疾病的标志，与脑细胞死亡和记忆丧失相关。但直到现在，研究人员还不知道APP还会直接与脑免疫细胞内的另一个关键分子连接。
加州大学欧文分校团队发现，APP与名为Hv1的电压门控质子通道形成物理和功能复合体。这些通道帮助调节脑内称为小胶质细胞的免疫细胞的电化学平衡。
小胶质细胞是大脑的防御细胞——它们对抗感染、清除碎片并响应损伤。但当它们过度活跃时，也会引发损害脑组织的炎症。
研究人员发现，当APP或其片段之一（称为C99）附着在Hv1通道上时，会改变这些通道的工作方式。
这种连接增加了通过通道的质子流，进而触发小胶质细胞释放炎症分子。换言之，APP与Hv1的相互作用可能像分子开关一样提升脑内炎症水平。
当研究团队使用实验室方法降低人小胶质细胞中的APP水平时，观察到相反效果——通道活性下降，细胞释放的炎症化学物质大幅减少。该实验证明APP不仅是炎症的旁观者，更是积极参与者。
研究人员还研究了已知导致早发型阿尔茨海默病的APP突变。他们发现这些突变使与Hv1通道的相互作用更强，将质子通道活性和炎症水平推高至正常水平以上。
这可能解释为何遗传性阿尔茨海默病患者经历更快更严重的脑损伤。
作为研究资深作者兼加州大学欧文分校健康事务副校长的戈德斯坦博士表示，这一发现完全出乎意料。“Hv1长期被认为控制免疫细胞炎症，但发现处于阿尔茨海默病核心的APP蛋白质直接改变其行为实属意外，”他解释道。
“这一发现开始解释为何这些通道在不同组织中行为各异，这对未来安全靶向治疗至关重要。”
这种对APP如何影响炎症的新理解可能为更精准的疗法打开大门。许多既往阿尔茨海默病治疗聚焦于减少淀粉样斑块，但成效有限。
通过靶向炎症过程的源头——即APP-Hv1相互作用——科学家或能找到新方法，在脑损伤不可逆转前减缓或阻止其发展。
该研究由加州大学欧文分校生物设计生物材料创新与转化中心、神经生物学与行为学系、记忆障碍与神经疾病研究所及苏与比尔·格罗斯干细胞研究中心的团队完成。
合作科学家包括庞亚努奇·索法潘尼丘克、让·保罗·查达雷维安、丁怡文、马修·布拉顿-琼斯、戴辉、玛哈·奈亚克和海克·达夫蒂安。
总之，这一发现为炎症如何在阿尔茨海默病大脑中扎根提供了新视角。
通过揭示淀粉样前体蛋白直接调控免疫细胞中的质子通道，该研究将阿尔茨海默病谜题中先前分离的两部分连接起来——并可能让我们向有效新疗法迈出关键一步。
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