- 与认知功能至关重要的CUX2神经元在多发性硬化症中极易受到炎症引起的DNA损伤。
- 这种脆弱性源于它们在早期发育过程中对DNA修复机制的高度依赖。
- 通过靶向DNA损伤或增强修复能力，可能可以保护这些神经元。
研究表明，一组对认知功能至关重要的神经细胞在多发性硬化症（MS）中可能特别容易受损。
加州大学旧金山分校（UCSF）、剑桥大学和西达赛奈医学中心的研究人员发现，CUX2神经元——大脑皮层中的特化细胞，负责复杂思维——在多发性硬化症中特别容易受到炎症驱动的DNA损伤。这种易感性似乎源于这些细胞的早期发育阶段，当时它们高度依赖DNA修复机制，而这些机制可能在疾病相关的炎症过程中不堪重负。
研究结果表明，旨在减少DNA损伤或增强修复机制的治疗方法可能有助于支持这些神经元的健康，并在多发性硬化症中保护大脑功能。
"对于受多发性硬化症影响的大脑而言，CUX2神经元就像是'煤矿中的金丝雀'，"这两项研究的共同通讯作者、剑桥大学儿科教授大卫·罗威奇（David Rowitch）博士在加州大学旧金山分校的新闻报道中表示。"如果我们能够保护这些神经元，我们可能能够在疾病进展之前控制住损伤。"
多发性硬化症是一种慢性疾病，其特点是大脑和脊髓中的炎症会损害髓鞘——神经纤维周围的脂肪涂层，有助于神经传递电信号。由于髓鞘主要存在于大脑的白质中——其名称来源于髓鞘的白色外观——大多数多发性硬化症研究都集中在这些脑区。然而，越来越多的证据表明，灰质——包含神经细胞体的区域——也受到显著影响，并对疾病进展有所贡献。
如何保护神经元？
CUX2神经元存在于大脑皮层的灰质中。先前的研究表明，与多发性硬化症患者中的其他神经细胞相比，这些神经元的损失率更高，但其增加的脆弱性原因尚不清楚。
在一项新研究中，发表在《自然》杂志上的"DNA损伤负担导致神经炎症中CUX2神经元的选择性丧失"一文中，研究人员调查了炎症如何影响这些神经元，发现在炎症条件下，CUX2细胞比其他类型的神经元积累更多的DNA损伤。如果这些损伤得不到修复，可能会损害细胞功能，最终导致细胞死亡。
"现在已经很明确，在促进进行性多发性硬化症的髓鞘再生之外，找到直接保护灰质神经元本身的方法也至关重要，"这两项研究的共同通讯作者、加州大学旧金山分校神经学教授斯蒂芬·凡西（Stephen Fancy）博士表示。"我们现在可以指出这些大脑中脆弱神经元丧失的机制——DNA损伤——并开始在一个全新的战线上对抗多发性硬化症。"
在同期《自然》杂志上发表的另一项研究"外层皮质CUX2神经元的扩增需要DNA修复的适应"中，研究人员探讨了这些神经元如何发育，试图了解为什么它们在晚年特别容易受到损伤。
他们发现，在早期发育过程中，将成长为CUX2神经元的未成熟细胞以极快的速度生长，这意味着它们不断复制自己的DNA并分裂以产生新细胞。
由于DNA复制速度如此之快，出现错误和DNA损伤的概率很高，这使得这些细胞特别依赖高效的DNA修复系统。事实上，研究人员发现，当缺乏一种名为激活转录因子4（activating transcription factor 4）的关键DNA修复调节因子时，这些细胞根本无法发育。
研究结果表明，这种对DNA修复的早期依赖使CUX2神经元在多发性硬化症等炎症条件下特别容易受到伤害。当炎症引发额外的DNA损伤时，这些神经元可能无法有效应对，最终导致它们的选择性丧失。
研究人员写道："我们的研究结果表明，在[多发性硬化症的脑炎症]期间，[CUX2神经元]中的DNA损伤负担和修复不足部分解释了它们的选择性丧失。"
研究人员表示，这一发现为治疗多发性硬化症开辟了潜在途径。他们推测，可能可以阻断触发DNA损伤的炎症信号和/或找到改善DNA修复的疗法，最终帮助保持这些神经细胞的健康。
"我们很兴奋地发现，这些脑细胞已经有自然的自我修复方式，"凡西在西达赛奈新闻报道中表示。"通过揭示某些脑细胞如何保护和修复自己，我们已经朝着开发有一天能够保护大脑功能和生活质量的治疗方法迈出了重要一步。"
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