吸烟与神经退行性疾病之间的关联已被充分证实，2011年的一项研究发现，中年时期重度吸烟与二十余年后痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆风险增加100%以上相关。
痴呆症作为吸烟的影响较少被研究，原因简单而残酷：它通常发生在晚年，而吸烟者往往更早去世。
关于吸烟与痴呆症的许多理论都与吸烟对血管和呼吸系统的影响有关——本质上是数十年的烟草使用阻碍了大脑的氧气供应。但芝加哥大学今天发表在《科学进展》杂志上的一项新研究表明，肺部和大脑之间由尼古丁引发的沟通错误可能是其中的原因。
他们的研究发现了一条此前未被绘制的从肺部到大脑的路径，通过肺神经内分泌细胞(PNECs)。当暴露于尼古丁时，这些细胞释放外泌体，破坏神经元中的铁平衡，引发痴呆症患者常见的症状。
"这项研究建立了一个清晰的'肺-脑'轴，有助于解释为什么吸烟与认知能力下降和神经退行性疾病风险相关。通过了解这些外泌体如何扰乱铁稳态，我们为保护神经元免受烟雾损伤打开了新的大门。"
芝加哥大学博士后研究员、该研究的共同第一作者张奎说道
无论这是否能证明是痴呆症的因果联系，这项研究本身都是科学家对肺部理解的一个重大进步。
"研究表明，肺部不仅是烟雾暴露的被动目标，而且是一个影响大脑病理的主动信号器官，"芝加哥大学普利兹克分子工程学院和本·梅癌症研究中心的通讯作者Joyce Chen助理教授说。
从肺部到大脑
PNECs是独特的肺细胞，融合了神经细胞和内分泌细胞的功能。它们同时使用突触和激素的语言，是气道的重要传感器，但难以研究。
"主要挑战是PNECs的极端稀有性，它们占肺细胞的比例不到1%，使得它们几乎不可能被分离和深入研究，"张奎说。
为了研究这些难以捉摸但重要的细胞，研究团队通过分化人类多能干细胞生成了诱导性PNECs(iPNECs)，数量足够在实验室中进行研究。
当暴露于尼古丁时，iPNECs释放大量外泌体，这些微小颗粒包含蛋白质、脂质或核酸等生物材料。大多数细胞类型都会产生外泌体，但iPNECs对尼古丁作出反应所产生的特定外泌体富含一种称为血清转铁蛋白的蛋白质，人体利用它来调节血液中铁的流动。
将这一模型应用于人体，意味着每次吸食香烟、雪茄或电子烟时，肺部的天然PNECs都会大量释放影响身体处理铁的方式的物质。
"这种尼古丁会对PNEC产生影响，而PNEC会释放大量外泌体，从而导致铁稳态的紊乱，"该研究的共同第一作者Abhimanyu Thakur说道，他在研究期间在芝加哥大学普利兹克分子工程学院和本·梅部门工作，现在在哈佛医学院神经外科系工作。"我们发现了与神经退行性疾病相关的标志物，它们在上升，可以与许多认知和痴呆症相关疾病联系起来。"
后续工作
这种血清转铁蛋白的爆发本质上会错误地告诉身体改变其铁调节方式。迷走神经从大脑延伸到全身器官，调节心跳、呼吸和消化等非自愿运动，会将这一信息传回大脑。
"这种铁稳态失调导致氧化应激、线粒体功能障碍和α-突触核蛋白表达增加——这些都是神经退行性疾病的标志，"Chen说。
神经元中的铁失衡还可能错误地触发铁死亡，这是一种程序性细胞死亡形式，影响那些本不该死亡的细胞。先前的研究已将铁死亡与阿尔茨海默病和帕金森病联系起来，但在声称任何因果联系之前还需要更多的研究。
研究团队接下来将研究是否阻断外泌体——信号的原始来源——可能具有治疗应用价值。虽然对人类的直接影响仍需数年时间，但这项研究推进了科学家对大脑和肺部如何交流的理解。
"了解这些跨器官通信途径对于开发更好的神经退行性疾病预防和干预策略至关重要，"Chen说。
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