一支由City of Hope科学家领导的国际研究团队提供了迄今为止最详尽的关于癌症治疗中一个难以捉摸目标的研究。这项发表在《科学进展》杂志上的研究表明，涉及paxillin（一种作为枢纽连接其他蛋白质的黏着斑蛋白）的复杂信号过程尽管处于流动状态，但仍可能成为治疗的脆弱点。
“破坏paxillin与黏着斑的相互作用直接关系到癌症治疗，”City of Hope综合癌症中心的医学肿瘤学Arthur & Rosalie Kaplan讲席教授Ravi Salgia博士说。“这可以导致针对特定paxillin功能的精准治疗，这种功能在癌细胞中占主导地位，但在健康细胞中较少见。”
这项研究增加了对难以表征的细胞蛋白质网络的重要新细节。Salgia博士和他的团队仔细研究了paxillin，它促使细胞根据环境变化而改变。这有助于癌细胞进化并逃避检测，同时也会导致对治疗的抵抗。Salgia博士和他的团队已经研究paxillin的功能超过三十年，并于1995年在哈佛大学首次克隆了全长的人类基因。
为了更好地理解paxillin的作用，团队转向了其主要结合伙伴之一——黏着斑激酶（FAK）。这一搜索证明是艰巨的。这两种蛋白质共享大量用于结合的残基，并且处于不断变化的状态。Paxillin也是一种高度无序的蛋白质。
团队将其研究范围缩小到仅表征最相关的结构。最终，他们在混乱中找到了稳定的对比。当paxillin和FAK的C末端靶向域（FAT）在特定对接位点相互作用时，它们必须缩小尺寸并保持这种状态以适应受限的空间。然而，它们在与更广泛的黏着斑网络相互作用时仍然表现出很大的灵活性。
“我们的结果指向了一种文献中较少研究的蛋白质相互作用的新机制，并表明这种机制可能适用于其他无序蛋白质，”Salgia博士说。“这项研究对无序蛋白质有广泛的影响。”
此类蛋白质相互作用通常被认为难以通过治疗控制，因为没有明确的药物靶点。但通过捕捉他们所看到的现象，Salgia博士和他的团队能够构建一个模型，帮助其他研究人员识别移动目标。
这一发现是通过大量的巧妙实验室工作实现的。利用一种与医学磁共振成像（MRI）相关的光谱技术，该团队能够更好地了解paxillin的结构特征。然后，团队将光谱技术与动态模拟相结合，展示了paxillin如何与FAT结合。最后，团队创建了一个计算机3D模型来演示这种相互作用的过程。
“所有这些方法的结合使我们能够比任何单一方法更准确地表征paxillin-FAK相互作用的结构特征，”City of Hope计算和定量医学系助理研究教授Supriyo Bhattacharya博士说，他是该研究的第一和共同高级作者，在蛋白质结构和数据分析方面发挥了领导作用。
除了Salgia博士和City of Hope的作者Bhattacharya和Prakash Kulkarni博士（City of Hope医学肿瘤学与治疗研究系的研究教授，无序蛋白质专家），研究团队还包括来自马里兰大学的John Orban博士（共同高级作者和光谱技术专家）以及国家标准与技术研究所的研究人员。
更多信息： Supriyo Bhattacharya等人，《paxillin与黏着斑靶向域的构象动力学和多模式相互作用》，《科学进展》（2025）。DOI: 10.1126/sciadv.adt9936
期刊信息： 科学进展
由City of Hope国家医学中心提供
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