随着人口老龄化加剧，诊断和监测阿尔茨海默病（最常见的痴呆症原因）的工具比以往任何时候都更加迫切。该疾病的特征是神经细胞逐渐丧失，这一过程称为神经退行性变，在明显症状出现前数年就已开始。检测这种损伤的一种方法是寻找神经细胞损伤的迹象。神经退行性变的一个关键新兴生物标志物是神经丝轻链（NfL），它是大神经纤维的结构蛋白成分。当神经元受损时，NfL会释放到脑脊液中，最终进入血液，为监测持续的神经退行性变提供了窗口。
利用NfL作为生物标志物的潜力，日本研究人员开发了全球首个能够高亲和力、高特异性结合NfL的适配体（微小的单链合成DNA分子）。这些适配体成本效益高，可按照统一高标准制造，使其成为下一代生物传感器技术和血液诊断的理想组件。
这项研究由日本东京理科大学化学系的副教授塚越香織领导，参与研究的还有硕士二年级学生松本美优女士以及日本东京农工大学生物技术系的杰出教授池袋一典。他们的研究成果于2025年12月16日在线发表，并于2026年1月18日发表在《生物化学与生物物理研究通讯》（BBRC）期刊第796卷上。这些发现是英国-日本联合研究项目的成果，由AMED-SICORP资助。
塚越副教授表示：“我们报道了全球首个能与NfL结合的DNA适配体，NfL会在各种神经退行性疾病中因神经退行性变而释放到血液中。所开发的适配体具有与市售抗体相当的结合亲和力，预计未来将有多种应用，例如诊断阿尔茨海默病的进展。”
这些适配体是通过称为指数富集配体系统进化（SELEX）的过程生成的，在此过程中，大量的随机单链DNA序列文库经过反复筛选，只保留最强、选择性最高的结合物。研究团队进行了七轮筛选，其中与NfL结合的DNA链被回收、扩增并重复使用，而与无关标签结合的序列则被去除。这一过程产生了86个独特的适配体候选物。在排除了可能形成多聚体并导致非特异性结合的序列后，团队最终得到了30个能够成功识别全长NfL蛋白的有前景的序列。
从这组适配体中，有两个名为MN711和MN734的适配体表现突出。它们与NfL结合具有显著的亲和力，结合解离常数分别为11 nM和8.1 nM，显示出与目前商业NfL检测中使用的抗体相当的强度。此外，它们具有高度特异性，仅与NfL结合，而不会与淀粉样β蛋白和磷酸化tau等其他阿尔茨海默病相关生物标志物结合。值得注意的是，这些适配体被发现能够识别NfL蛋白中一个包含第281-338位氨基酸残基的特异性区域，该区域已知存在于人血浆中发现的NfL片段中，这为其特异性结合行为提供了额外证据。关键是，即使蛋白质混合到复杂的人血浆环境中，这种结合能力依然保持，表明其具有用于血液诊断的潜力。
目前用于NfL的血液检测依赖于使用抗体对以实现高灵敏度的先进免疫分析平台。虽然有效，但这些基于抗体的方法生产成本高，批次间可能存在差异，并且难以修改以用于新型生物传感器。DNA适配体提供了一种有吸引力的替代方案：它们将高亲和力和高特异性与化学合成的实际优势相结合。这意味着它们可以以最小的批次间差异、更低的成本生产，并且可以轻松地用化学基团进行修饰，使其能够附着到电极或其他设备表面，从而非常适合未来的生物传感器应用。
塚越副教授总结道：“DNA适配体的一个关键优势是其与化学修饰的兼容性。适配体可以合成带有末端功能基团，从而能够直接固定到电化学生物传感器中常用的金属或碳基电极表面上。这一特性使得像MN711和MN734这样的适配体能够集成到专为即时检测设计的紧凑型传感平台中。”
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