一项发表在《自然通讯》上的研究表明，超过200种代谢酶（其中许多通常负责在线粒体中产生能量）被发现直接存在于人类DNA之上。该研究显示，不同的细胞类型、组织乃至癌症，其细胞核内都拥有独特的代谢酶模式，这些酶与DNA相互作用。这是人类细胞存在所谓“细胞核代谢指纹”的首个证据。
尽管尚需进一步研究以阐明这些酶是否催化反应、开启或关闭基因，或仅仅提供结构支持，但该研究为不同肿瘤如何生长、适应或抵抗治疗提供了新线索。
该研究的通讯作者、基因组调控中心的研究员Sara Sdelci博士表示：“许多这类酶合成生命必需的构建模块，并且它们在细胞核内的定位与DNA修复相关。因此，它们在细胞核中的存在可能直接影响癌细胞如何应对基因毒性应激——这是许多化疗药物的一个标志。这是一个全新的有待探索的世界。”
研究人员通过一种分离与染色质（人类细胞中DNA的自然状态）物理结合的蛋白质的方法取得了这一发现。他们研究了来自10种不同组织的44种癌细胞系和10种健康细胞类型。
传统上认为，代谢和基因组调节是偶尔相互连接但通常是分离的系统。细胞核容纳基因组，而代谢酶在线粒体和细胞质中为细胞产生能量。
这就是为什么研究人员对他们发现的规模感到惊讶，他们发现代谢酶似乎是核生物学的活跃参与者。在所有与染色质结合的蛋白质中，有7%是代谢酶，这表明细胞核拥有其独立的“微型代谢”。
其中一些酶尤其出乎意料。研究团队鉴定出氧化磷酸化（产生细胞大部分能量的过程）的组成部分是人体细胞核中的常驻物质。
不同癌症类型显示出不同的酶模式。这些酶的存在与否以及丰度因癌症类型而异。例如，氧化磷酸化酶在乳腺癌细胞中很常见，但在肺癌细胞中基本不存在。当研究人员检查患者的肿瘤样本时，他们看到了类似的模式，证明了核代谢的组织特异性和疾病特异性。
该研究的第一作者Savvas Kourtis博士说：“我们一直将代谢和基因组调节视为两个独立的宇宙，但我们的工作表明它们在相互沟通，而癌细胞可能正在利用这些对话来生存。”
研究人员进行了实验以确定某些代谢酶的功能。他们研究了一组为DNA合成和修复提供构建模块的酶，发现当DNA受损时，它们会聚集在染色质周围，帮助修复基因组。
在这些实验中，他们发现酶的位置至关重要。酶IMPDH2根据其所在位置表现出完全不同的行为。当研究人员强制它只停留在细胞核中时，它有助于维持基因组稳定性，但当它被限制在细胞质中时，它反而影响其他通路。
这一发现提出了关于癌症治疗方法如何发挥作用的新问题。一些药物针对癌细胞的代谢活动，而另一些药物则针对其DNA修复机制。如果这两个系统之间的联系比以前认为的更紧密，那么这对癌症研究具有重要意义。
Sdelci博士说：“这或许有助于解释为什么不同起源的肿瘤，即使携带相同的突变，对化疗、放疗或靶向抑制剂的反应往往也大相径庭。”
根据该研究的作者说法，他们的研究是首个表明细胞核中充满代谢酶的全球性证据。从长远来看，绘制这些酶的位置和功能有助于识别用于诊断的新生物标志物或抗癌药物可能利用的新弱点。
但要做到这一点，研究人员必须首先确定每种酶的功能，或者是否所有酶都处于活跃状态。Kourtis博士说：“每种酶可能都有其独特的细胞核功能，所以这必须逐一解决。”
另一个谜团是这些酶最初是如何通过细胞核与细胞质之间的屏障的。许多在DNA上发现的酶比通常认为核孔允许通过的尺寸要大得多，但这些巨大且笨重的酶却不知何故通过了。
这引发了新的问题：细胞利用何种尚未发现的机制来绕过通常的大小限制。沿着这条线索进行探索，反过来可能会为控制病变细胞中的细胞核代谢活动带来非常精确的治疗靶点。
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