1963年，一位名叫Kåre Berg（卡雷·伯格）的挪威医生兼遗传学家发现了一种将胆固醇分子输送到身体的新结构。他将这种遗传性粒子命名为脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，简称Lp(a)，读作“LP-little-A”）。十多年后，Berg发现Lp(a)会增加心血管疾病的风险。
随后的多年研究揭示了Lp(a)的更多危害。该粒子水平高的人更容易患上动脉粥样硬化性心血管疾病，这种疾病由粘性斑块引起，导致动脉变硬、变窄和发炎。
此外，Lp(a)斑块沉积还会增加主动脉瓣狭窄的风险，即主动脉瓣增厚——主动脉瓣是富含氧气的血液流向全身的双向阀门。这类人群也更容易出现血栓，这是导致心脏病发作和中风的另一个因素。
然而，直到最近，Berg及其后继者的工作都遇到了瓶颈。作为一种遗传特征，Lp(a)对降低其他类型携带胆固醇进入动脉壁并产生斑块的粒子的疗法具有抵抗力。例如，最熟悉的低密度脂蛋白（LDL，常被称为“坏胆固醇”）可以通过药物以及运动和饮食改变来治疗。
结果之一是：尽管通过简单的血液检测就能测量Lp(a)水平，但只有相对较少的人做过这项检测。
UCHealth的心脏专家、科罗拉多大学安舒茨医学院心脏病学系助理教授Steven Simon（史蒂文·西蒙）博士说：“Lp(a)作为心血管疾病和主动脉瓣狭窄的风险因素已经为人所知一段时间了。过去检查得不多，因为我们对它确实做不了什么。”
UCHealth针对Lp(a)的临床试验
这种情况可能会改变，这得益于旨在降低Lp(a)水平的靶向药物临床试验。预期的结果是：与安慰剂相比，降低心脏病发作、中风、恢复心脏血流的医疗程序以及心血管疾病死亡的风险。其中两项试验正在UCHealth科罗拉多大学医院接近完成。
由David Saxon（大卫·萨克森）博士领导的HORIZON试验是第三阶段跨国研究，针对注射药物pelacarsen，于2021年开始，预计今年夏初结束。Saxon是该研究的主要现场研究者，该研究在科罗拉多大学安舒茨健康与保健中心进行。Saxon是内分泌学家，也是科罗拉多大学安舒茨医学院内分泌、代谢和糖尿病学系副教授。
Simon和Saxon处于帮助人们管理胆固醇、降低心脏病风险的前沿。他们共同领导科罗拉多大学安舒茨专注于预防的心血管代谢与高级脂质诊所，治疗患有心血管疾病、糖尿病、肥胖和胆固醇紊乱等常相互关联问题的患者。Simon表示，有关Lp(a)降低药物的试验消息已促使转诊到该诊所。
“许多初级保健医生已经开始检查Lp(a)，还有更多心脏病专家和内分泌学家，所以我们从他们那里都得到了转诊。”
多项研究数据令人鼓舞
Saxon表示，先前的一项研究表明，pelacarsen可将Lp(a)水平降低高达80%。另一种研究性药物lepodisiran可将Lp(a)水平降低约94%。Lepodisiran是第三阶段跨国研究ACCLAIM试验的对象，该试验由UCHealth内分泌学家Neda Rasouli（内达·拉苏利）博士在科罗拉多大学安舒茨校区领导。Rasouli是科罗拉多大学安舒茨医学院内分泌、代谢和糖尿病学系教授，也是糖尿病与内分泌临床试验项目主任。
ACCLAIM-Lp(a)试验也已停止招募，正在全球范围内对约12,500名患者进行为期四到五年的随访。Rasouli说，一些研究患者已经患有动脉粥样硬化性心血管疾病，包括那些曾发生过心脏病发作、中风和动脉阻塞的患者。其他研究患者由于有多种心血管疾病风险因素，首次发生这些事件的风险很高。该研究将确定降低Lp(a)是否会导致更少的心血管严重事件。
Rasouli表示，她的研究团队很快将开始招募一项名为MOVE-Lp(a)的新临床试验的参与者，该试验针对口服Lp(a)降低疗法muvalaplin。她说，这种药物“提供了另一种有前景的策略来应对遗传驱动的心血管风险”。
乐观与谨慎并存
Saxon说，这些数据令人鼓舞，但预期应有所保留，等待试验最终结果。无论新药能将Lp(a)水平降低多少，真正的考验是这些降低的水平是否能转化为更低的心血管疾病风险和更少的死亡。
“我认为HORIZON是一项里程碑式的试验，无论结果是阳性还是阴性，”Saxon说。“它不仅测试了这一特定药物及其减少心血管事件的能力，而且实际上是在测试Lp(a)假说。我们已经证明Lp(a)是一个风险因素，但像这样的试验可以真正证明降低它是否对人们的心血管健康有影响。我们以前从未有过这样的机会。”
Simon说，至少，pelacarsen、lepodisiran以及其他仍在研发中的药物的试验，为具有这种遗传风险的患者提供了一条可能的帮助途径。
“现在我们至少可以让人参加这些直接针对脂蛋白(a)的药物的临床试验。”
一条对抗遗传的路径
它们是如何工作的？关键在于理解Lp(a)如何不同于LDL和其他脂蛋白。
将胆固醇运送到动脉的脂蛋白颗粒都含有一种叫做载脂蛋白B（apoB）的蛋白质。这是这些颗粒在到达动脉后穿透动脉壁的关键。除了apoB，Lp(a)颗粒还有一个独立的蛋白质结构——载脂蛋白(a)（apoA），Saxon说这赋予了它“与LDL非常不同的特性”，特别是除了形成斑块和增厚主动脉瓣之外，还具有驱动危险血栓形成的能力。
简单来说，pelacarsen和lepodisiran都针对产生apoA蛋白的肝细胞，而apoA是Lp(a)的特征性成分。这两种药物以不同的方式阻止肝细胞产生apoA，从而阻止身体制造将潜在有害胆固醇运送到动脉的Lp(a)颗粒。
逐步推进可能的批准
目前，pelacarsen需要每月注射一次，而lepodisiran和其他正在开发的药物可能只需要每年注射一到两次。
目前，如果新药被证明成功，能够受益的人数将只是高Lp(a)水平患者中的一小部分。Saxon指出，HORIZON试验仅限定了曾发生过心脏病发作或中风的患者入组。这意味着如果pelacarsen获批，很可能只适用于已经发生过这些问题的患者。
“它不太可能被批准用于一级预防，至少目前不会。”
检测Lp(a)的更大动力
尽管如此，美国国家脂质协会在2024年建议所有成年人一生中至少测量一次Lp(a)水平，并补充说“高Lp(a)水平需要早期和更密集的风险因素管理”。
Simon表示，Lp(a)水平的“高风险阈值”是50毫克/分升或更高。
对于目前关心自己Lp(a)水平的人，Simon说：“我们真的在朝着每个人都应该检查一次的方向发展。”他指出，最应该认真考虑的人是那些有过早期心血管疾病（包括主动脉瓣狭窄和动脉斑块堆积）的人，或者有家庭成员（尤其是年轻时）出现过这些问题的人。
如果Lp(a)水平是由遗传决定的，为什么还要建议更严格的风险管理？Saxon强调，这一群体的人仍然可以在医生的指导下，通过更密集的他汀类药物治疗和可能的婴儿阿司匹林来管理他们的LDL水平。此外，一类不同的药物，即PCSK-9抑制剂，可以降低LDL水平，在某些情况下有助于将Lp(a)水平降低20%到30%。
Saxon补充说，Lp(a)并不是导致心血管疾病的唯一胆固醇运输粒子。他估计，其他粒子，包括LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白（IDL），通常占导致心脏病的含胆固醇颗粒的80%。所有这些都可以通过药物和生活方式改变来治疗。
“这就是为什么说‘我知道我有Lp(a)，我没有针对它的药物，但我可以通过药物降低其他80%的坏颗粒’是有道理的，”Saxon说。
目前，pelacarsen、lepodisiran、muvalaplin和其他药物是否真的能降低心血管疾病风险的问题仍然没有答案，Saxon说。但这项工作代表着在理解美国头号杀手根源方面取得了进展。
“即使问题依然存在，我们的知识库也已经向前推进了，无论如何。”
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