由克利夫兰大学医院医疗中心、凯斯西储大学和Louis Stokes克利夫兰退伍军人医疗中心组成的研究团队确定了年龄相关认知衰退的一个关键分子原因，这可能为保护老年人脑健康的新治疗方法铺平道路。
这项研究由Pieper实验室领导，最近发表在《美国国家科学院院刊》上。
该研究聚焦于一种称为血脑屏障(BBB)的保护性结构。在此结构中，血管内壁的内皮细胞通过一种高能量需求的过程紧密排列，阻止血液中的有害物质和病原体进入大脑，清除大脑正常活动过程中积累的某些废物，并动态调整流向大脑最活跃区域的血流量。
血脑屏障这些关键功能在衰老大脑中的退化早已被观察到，但此前尚未确定这是否足以导致衰老过程中的认知衰退。此外，与年龄相关的血脑屏障退化的潜在分子原因一直不明确，这限制了靶向治疗方法的开发。
Andrew A. Pieper博士指出："我们发现的核心是一种称为KLF4的蛋白质，它由血脑屏障内壁的内皮细胞产生。随着人们年龄增长，内皮细胞失去生成KLF4的能力。我们发现，加速内皮细胞中KLF4的流失也会加速与年龄相关的血脑屏障退化和认知衰退。"Pieper博士是这项研究的高级作者，担任克利夫兰大学医院医疗中心Morley-Mather神经精神病学讲席教授，以及凯斯西储大学Rebecca E. Barchas转化精神病学教授。
研究团队使用先进的双光子显微镜在活体小鼠生命周期的多个时间点监测大脑和血管活动，观察到KLF4的缺失导致血脑屏障渗漏、大脑中小血管数量减少，并破坏了血脑屏障匹配血流量与神经元活动的能力。即使在中年小鼠中，这些变化也引发了氧化性脑损伤、神经炎症、神经细胞损伤、焦虑和认知衰退，而这些状况通常只在年老得多的动物中才会出现。
Pieper博士补充道："内皮细胞KLF4的缺失加速了我们测量的每一个关键脑衰老方面。这表明，旨在保护或恢复内皮细胞中KLF4功能的疗法可能有助于预防与年龄相关的血脑屏障退化及其后续的认知衰退。"Pieper博士还担任克利夫兰大学医院医疗中心Harrington Discovery Institute脑健康药物中心主任，以及Louis Stokes退伍军人事务部老年研究、教育和临床中心的精神科医生和研究员。
使用单细胞RNA测序进行的进一步分析显示，KLF4的缺失破坏了与免疫反应和血脑屏障完整性相关的基因程序，有助于解释其在维持脑健康方面的核心作用。
确定年龄相关认知衰退的主要元凶，为开发神经保护治疗药物所需的重要新研究方向打开了大门。该研究的下一步是利用这些发现为未来的研究和药物开发开辟新途径，重点关注KLF4为何随年龄下降以及如何安全增强其活性以保护大脑。
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