科学家们正尝试一种革命性新方法来治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮及其他毁灭性自身免疫疾病——通过重编程患者失调的免疫系统。
当您体内的免疫细胞攻击您而非保护您时，当前治疗方法虽能抑制这种"友军误伤"，却无法修复根本原因。患者面临终生服用昂贵药片、注射或输液，且伴随严重副作用——而药物往往不足以控制疾病。
"我们正进入一个新时代，"约翰斯·霍普金斯大学研究这些潜在新疗法的风湿病学家马克西米利安·科尼格博士表示。这些新方法提供"以我们前所未见的方式控制疾病的机会"。
如何实现？研究人员正以多种方式改变功能失调的免疫系统，不仅抑制免疫反应，还力求比现有疗法更有效、更精确。
研究助理萨钦·苏尔瓦塞在巴尔的摩约翰斯·霍普金斯大学实验室展示一只小鼠胰腺淋巴结图像（美联社照片/戴维·戈德曼）。这些疗法高度实验性，且因潜在副作用，目前主要限于已耗尽现有治疗方案的患者。但进入早期研究的患者正抓住希望。
"我的身体到底出了什么问题？"纽约35岁的米莱迪·冈萨雷斯回忆道，她因每日狼疮疼痛无法缓解而哭泣。
24岁时被诊断，她的病情恶化，攻击肺部和肾脏。去年7月，冈萨雷斯呼吸困难，需要帮助站立行走，无法抱起3岁儿子时，纽约大学朗格尼健康中心的医生建议她参加一项改编自癌症治疗的医院研究。
冈萨雷斯从未听说过CAR-T疗法，但决定"我相信你"。数月后，她逐渐恢复精力和体力。
"我实际上能跑步了，能追着孩子跑，"如今无痛无药的冈萨雷斯说，"我已忘记做回自己是什么感觉。"
"活药物"重置失控免疫系统
CAR-T最初开发用于清除难治性血癌。但在白血病和淋巴瘤中出问题的细胞——称为B细胞的免疫细胞——在许多自身免疫疾病中以不同方式失控。
美国在小鼠身上的一些研究表明，CAR-T疗法可能有助于治疗这些疾病。随后在德国，埃尔朗根-纽伦堡大学的格奥尔格·谢特博士对一名其他狼疮治疗无效的重症年轻女性尝试了该疗法。自2021年3月一次输注后，她一直处于缓解状态——无需其他药物。
上月，谢特在美国风湿病学会会议上讲述了其团队如何逐步治疗数十名患者，涵盖皮肌炎和硬皮病等其他疾病——且目前复发较少。
霍普金斯大学的科尼格回忆道，这些早期结果"令人震惊"。
这引发了在美国及海外进行越来越多自身免疫疾病CAR-T疗法的临床试验热潮。
工作原理：称为T细胞的免疫战士从患者血液中过滤出，送至实验室，编程以摧毁其B细胞亲属。经过一些化疗清除额外免疫细胞后，数百万份这些"活药物"副本被回输至患者体内。
专家表示，尽管自身免疫药物可靶向特定B细胞，但无法清除深藏体内的那些。CAR-T疗法同时靶向问题B细胞和可能最终失控的健康B细胞。谢特推测，深度清除会重置免疫系统，因此当新B细胞最终形成时，它们是健康的。
重编程失控细胞的其他方法
CAR-T过程艰苦、耗时且昂贵，部分原因是其定制化。一项CAR-T癌症治疗可能花费50万美元。如今一些公司正测试现货版本，预先使用健康捐赠者的细胞制成。
另一种方法利用今年诺贝尔奖的核心——"和平卫士"细胞。调节性T细胞是T细胞的稀有子集，能抑制炎症并帮助遏制错误攻击健康组织的其他细胞。一些生物技术公司正从类风湿关节炎等疾病患者身上改造细胞，不像CAR-T那样攻击，而是平息自身免疫反应。
科学家们还在重新利用另一种癌症治疗——称为T细胞衔接器的药物，无需定制工程。这些实验室制造的抗体如同媒人。埃尔朗根的里卡多·格里斯哈伯-布耶博士表示，它们重定向身体现有T细胞以靶向抗体产生B细胞；他与谢特合作，并研究CAR-T的可能替代方案。
上月，格里斯哈伯-布耶报告对10名患有干燥综合征、皮肌炎和系统性硬化症等疾病的患者给予一种此类药物——特立妥单抗的疗程。除一人外，其余均显著改善，六人进入无药缓解期。
下一代精准选择
霍普金斯大学的科尼格旨在更精准，而非清除大范围免疫系统，目标是"仅造成真正损害的那极小群失控细胞"。
科尼格表示，B细胞有标识符，如生物条形码，显示它们可产生错误抗体。其实验室研究人员正尝试设计T细胞衔接器，仅标记"坏"B细胞进行摧毁，留下健康B细胞以对抗感染。
在霍普金斯另一实验室附近，生物医学工程师乔丹·格林正设计一种方法，让免疫系统借助信使RNA（mRNA）指令自我重编程，即COVID-19疫苗中使用的遗传密码。
在格林实验室，计算机屏幕显示明亮色点，宛如星系。这是一个生物地图，显示小鼠胰腺中胰岛素产生细胞。红色标记破坏胰岛素产生的失控T细胞。黄色指示那些和平卫士调节性T细胞——且它们数量不足。
格林团队旨在利用该mRNA指导某些免疫"将军"抑制坏T细胞并派遣更多和平卫士。他们将mRNA封装在可生物降解纳米颗粒中，可像药物一样注射。当正确免疫细胞接收消息时，希望它们"分裂、分裂、分裂，制造整支健康细胞大军，进而帮助治疗疾病"，格林说。
研究人员将知道它是否奏效，如果该星系般地图显示红色减少、黄色增多。人体研究还需数年。
能否预测自身免疫疾病——并延迟或预防？
科罗拉多大学安舒茨分校的凯文·迪恩博士表示，一种1型糖尿病药物"正开辟道路"。
1型糖尿病逐渐发展，血液检测可发现潜在患者。一种特立珠单抗疗程已获批用于延迟首发症状，调节失控T细胞并延长胰岛素产生。
迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法阻断关节破坏疾病。
约30%血液中含特定自反应抗体的人最终将发展为类风湿关节炎。一项新研究追踪部分此类人群七年，绘制出关节肿胀或疼痛前很久的免疫变化图谱。
迪恩表示，这些变化是潜在药物靶点。当研究人员寻找可能化合物测试时，他正领导另一项名为"StopRA: National"的研究，以发现并了解更高风险人群。
在所有这些前沿，仍有大量研究要做——且无保证。关于CAR-T的安全性及其效果持续时间存在疑问，但其测试进度最远。
佛罗里达州博卡拉顿60岁的艾莉·鲁宾与狼疮抗争三十年，包括其攻击脊髓时的可怕住院。但当她同时发展出淋巴瘤时，她符合CAR-T条件——尽管严重副作用延迟了康复，下月将标志着癌症和狼疮均无迹象的两年。
"我只记得某天醒来想，'天啊，我不再感到病痛了，'"她说。
这类结果让研究人员乐观。
"我们从未如此接近——我们不喜欢说它——潜在治愈，"霍普金斯大学的科尼格说，"我认为未来十年将彻底永久改变我们的领域。"
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