本研究的优势与局限性
- 对心理健康进行多方面理解，例如生物学、认知和人口统计学因素。
- 为具有类似设计的研究提供共同同意的可能性。
- 目前仅招募有同意能力的参与者，可能导致选择偏倚。
- 确保来自社会各阶层的人，无论种族或社会经济背景如何，都能在该资源中得到代表的挑战。
引言
精神病性障碍，包括精神分裂症、分裂情感性障碍和情感性精神病，影响高达3%的人口，并可能严重影响个人及其家庭的生活质量，包括社交和职业功能。精神病患者比一般人群早逝约15年，主要原因是心脏代谢疾病。尽管目前的最佳治疗手段，精神病性障碍仍代表着一个未被充分满足的重大需求。患有精神病性障碍的个体是一个患病负担与其个人、家庭及社会影响不相称的研究投入不足的患者群体。
本文中，我们使用"严重精神疾病（SMI）"和"精神病"这些术语来涵盖精神分裂症、分裂情感性障碍、情感性精神病和更广泛定义的原发性精神病性障碍，如国际疾病分类（ICD）-11所定义（见方法与分析部分）。
已有研究报道了导致精神病的不同病理因素，包括遗传风险、皮层下多巴胺和谷氨酸功能障碍、结构性和功能性灰质与白质变化，以及影响执行功能、注意力和工作记忆的认知障碍。对病理过程的更好理解最终可能导致更具体和有效的治疗方法，但进展缓慢。虽然大量研究阐明了也反映疾病异质性的病理生理过程，但临床实践中没有用于辅助诊断或指导治疗的生物标志物。这可能是由于挑战的规模所致。需要可扩展且准确的研究设计，以及具有代表性、可重复和稳健的生物标志物测试，以增进对精神病复杂性及其临床应用的理解。
鉴于对规模和可重复性的需求，血液、血浆和血清可能为生物标志物识别提供可获取的样本，有助于改善精神病患者的临床护理，并更好地针对干预研究和药物试验。严重精神疾病纵向评估（SMILE）生物资源库旨在解决长期存储精神病患者生物样本和表型数据的缺口，以支持未来的发现科学研究。
生物资源库是来自同意个体的生物样本和临床数据的集合，可用于后续联系。"生物样本库"和"生物银行"是其他用于描述接收、处理、存储和管理生物样本设施的名称。生物资源库的主要目的是归档和分发收集的样本和数据以支持科学研究。收集的样本经过质量控制，可加工为血清或血浆，冷冻并存储用于基因组、蛋白质组、代谢组、炎症和其他测试。然后可以根据生物标志物或表型请求这些样本用于研究。
生物资源库由英国国家健康与护理研究所（NIHR）心理健康转化研究合作使命资助；这是一个涉及牛津大学、伯明翰大学、卡迪夫大学、伦敦国王学院和国家NIHR生物资源库的研究人员的合作项目。SMILE生物资源库将收集有关生物学（如基因组、蛋白质组、炎症）和环境因素如何影响精神病表现、症状谱、预后和治疗反应的相关信息。SMILE生物资源库将提供一个可重新联系的队列，存储生物样本用于未来研究，包括试验和观察性研究。这个拥有广泛心理健康数据和生物样本的生物资源库，将为未来多年的精神病研究提供巨大潜力。
方法与分析
设计
所有收集的数据和样本将在2028年1月底之前转移到NIHR生物资源库进行长期存储。NIHR生物资源库是一个研究组织样本库，为研究人员提供大量同意志愿者及其遗传、健康和生活方式数据以及存储样本的访问权限。NIHR生物资源库包含超过30万名可重新联系的志愿者，包括患有罕见和常见疾病以及来自一般人群的个体。SMILE生物资源库的独特贡献将特别关注精神病患者，以确保他们在这一已建立且稳健的资源中得到代表。
SMILE生物资源库将于2025年11月开始招募，计划招募2000名具有符合ICD-11标准的精神病诊断记录的个体，包括6A20（精神分裂症）、6A21（分裂情感性障碍）、6A22（分裂型障碍）、6A23（急性短暂性精神病性障碍）、6A24（妄想障碍）、6A25（原发性精神病性障碍的症状表现）、6A2Y（其他特定原发性精神病性障碍）和6A2Z（精神分裂症或其他原发性精神病性障碍，未指定）。
虽然一些SMI定义还包括双相情感障碍和重度抑郁症，但这些队列正在作为遗传联系焦虑和抑郁NIHR生物资源库研究的一部分进行收集。SMILE将专注于精神病范围内的SMI。英国初级保健数据显示，精神分裂症的发病率为每10万人9.2例，其他精神病性障碍为每10万人年22.3例，而双相情感障碍为每10万人年15.0例。这表明，在新发精神病病例中，精神分裂症和其他非精神分裂症精神病构成了目前国家生物资源库基础设施中服务不足的最大潜在SMI诊断比例。
知情同意
在进行任何研究程序之前将获得知情同意。要加入SMILE生物资源库，患者必须同意：
- 在研究访问时提供生物样本和数据。
- "原则上访问"其电子健康记录和其他相关记录。
- 其数据和生物样本由NIHR生物资源库长期存储。
- 其去标识化数据用于经NIHR生物资源库批准的研究。
- 被邀请参加他们可能符合资格的未来研究。
当研究地点有同时招募SMI参与者的试验或队列研究时，这些参与者也可能获得有关共同同意加入SMILE生物资源库的信息。
SMI患者可能在洞察力、记忆和认知方面存在困难，这使得研究参与更具挑战性。然而，同意研究的能力，如同任何能力决定一样，取决于上下文，特定于特定问题或设置。参与者可能有阳性症状但可能保留做出关于研究参与决定的能力。所有招募到SMILE生物资源库的研究人员均接受过良好临床实践培训，并与临床团队合作，确保为向潜在参与者传达研究信息提供支持。有些患者可能因病情过重而无法提供参与SMILE的同意，例如在急性发作期间；这些患者可以在其疾病进程后期康复后再次被接触。
基于人口统计数据，我们估计约有5%的患者患有严重、难治性治疗抵抗，影响其长期参与研究的能力。我们将监测招募数据、阳性和阴性症状量表（PANSS）和临床总体印象-精神分裂症（CGI-S）评分，并将我们的数据与已发表数据中病情最严重的研究队列进行比较。我们将考虑添加一项修改，包括根据健康研究局指南的咨询意见。
研究访问
每次研究访问将持续30至60分钟，由经过培训的临床研究人员进行。参与者可以带一位近亲、朋友、护理协调员或同伴支持工作者参加研究访问。参与者将获得25英镑的购物券，以感谢他们的参与。
研究问题
SMILE生物资源库的第一阶段将涉及在研究地点收集生物样本和数据，以及由SMILE研究调查员进行分析。我们的初始主要研究目标是：
- 确立认知困难和身体合并症的患病率及其与病程长度和社会人口因素的关联。
将采用多元方法来表征自变量（如病程长度、社会人口因素）和因变量（如认知表现、身体健康症状）之间的关联。
- 确立生物学风险因素（例如基因组风险）对身体健康合并症和认知衰退的时间和严重程度的影响。
与我们的第一个目标类似，将采用多元方法来表征生物学风险因素（如稳健的多基因风险评分）与（1）认知（2）身体健康结果之间的关联。
SMILE生物资源库的第二阶段将涉及所有研究数据和生物样本的长期存储，以及学术和行业研究人员申请使用NIHR生物资源库的这些数据和生物样本进行研究和/或邀请SMILE生物资源库参与者参加未来研究的机会。
患者和公众参与及贡献
SMILE生物资源库包括来自英格兰和威尔士的患者和公众贡献者小组。该小组包括患有SMI和照顾SMI患者经验的人员。患者和公众参与及贡献（PPIEP）确保SMILE生物资源库反映SMI患者的需求，并且使用的语言易于理解和适当。该小组与SMILE生物资源库研究团队共同设计了患者面向文件和研究品牌等方面。该PPIEP小组的两名成员参与季度研究指导委员会会议。
参与者选择
在英国被诊断为精神病的患者在二级心理健康服务机构接受护理，这些服务提供药物和/或心理治疗，以及社区和职业支持。当首次出现精神病发作时，在英格兰和威尔士部分地区，前3年提供早期干预精神病服务。3年后，SMI患者的护理需求由社区心理健康服务和初级保健提供。在英国其他地区，社区心理健康团队为首次出现精神病发作的人提供护理。
研究护士/嵌入在服务中的临床研究人员将根据个别地点流程，筛查潜在参与者是否在二级保健NHS病例信息（或纸质记录）中有精神病诊断记录。
潜在参与者将在方便的时间和地点由研究或临床人员接触，包括诊所预约、身体健康检查或家庭访问。参与者必须能够提供知情同意，必须年满16岁，其医疗记录必须包含符合上述ICD-11标准的精神病病史。潜在参与者可以自由拒绝参与或随时以任何理由退出，不会影响未来护理，不会影响其法律权利，也无需说明拒绝/退出的原因。
结果测量
- 生物样本（血液或唾液样本）。
一次最多可从参与者处采集50毫升血液。血液样本将使用血液采集管（如真空管；2×EDTA和1×血清管）采集。尽可能将采血时间与早晨和标准临床护理采血时间同步。血液样本必须在采集当天发送至英国生物中心（NIHR生物资源库存放研究样本的地方）。提取的DNA将存储在-80°C冰箱中，并进行仔细的温度记录和监测。
如果无法采集血液，将使用自采集唾液套件收集唾液样本。唾液中的DNA可用于大多数基因分析，但不能用于全基因组测序。
- 患者报告的结果测量（PROMs）。
将收集PROMs以捕获患者对其健康和治疗的体验和观点。PROMs包括Altman自评躁狂量表；Bespoke改编化学物质使用、滥用和依赖酒精和药物使用量表；儿童创伤筛查；广泛性焦虑障碍评估；患者健康问卷；以及NIHR生物资源库开发的健康和生活方式问卷。
- 临床医生报告的结果测量（CROMs）。
CROMs将由经过培训的临床研究人员完成。它们对评估和报告患者的健康状况、疾病严重程度和功能能力很重要。我们将使用的CROMs包括CGI-S量表；PANSS 6项；以及一般精神分裂症的功能缓解。
临床数据，包括生命体征（收缩压和舒张压及脉率）；全血细胞计数和分类、生化、血脂和血糖；C反应蛋白；心电图；常规药物；以及身体健康诊断，都将从患者健康记录中获取。
- 人口统计信息。
出生日期、出生性别和性别、用于剥夺指数的区域邮政编码和种族，按照2021年英国人口普查种族分类记录。
- 认知。
数字符号-符号替换任务（SSST）是数字-符号替换任务（DSST）的替代版本，后者是一种用于测量认知各方面（包括精神运动速度、注意力和视觉空间功能）的成熟心理测量测试范式。SSST与标准DSST显示出高度相关性（r=0.8），并在包括精神分裂症和其他精神病性障碍在内的多种患者人群中使用。对于SSST，参与者被要求根据预先存在的配对将一个符号匹配到另一个符号。我们将使用计算设备（如笔记本电脑、平板电脑）收集SSST数据，该设备将记录90秒内正确和错误响应的数量。
- 护理记录中的相关信息，包括最近或当前住院、家庭治疗期、药物处方（包括当前药物、剂量、频率和依从性）和最近变化，以及新的心理健康或身体健康诊断。
- 访问参与者电子健康记录和其他可能与研究相关的记录的许可（"原则上访问"）。
"原则上访问"意味着对于未来的研究，只会访问严格与批准研究目的相关的记录。在数据收集时，仅收集严格与SMI研究相关的医疗记录作为CROMs，例如有关常规药物和血液结果的信息。
第二阶段：NIHR生物资源库的数据分析
为SMILE收集的生物样本将在英国生物中心（米尔顿凯恩斯，英国）进行处理和存储。血液样本将被离心以分离血清或血浆。全血、血清和血浆的等分试样随后将存储在-80摄氏度，以保持重要生物分子（如DNA、蛋白质和其他代谢物）的长期完整性，用于下游处理。唾液样本可在处理前在室温下存储数月。
在收集和处理SMILE生物资源库生物样本后，学术和行业研究人员可以申请使用NIHR SMILE生物资源库进行进一步研究。例如，基因组测序可应用于基于唾液和基于血液的样本，以识别与精神病状态相关的DNA序列变异。同样，蛋白质组学和代谢组学测序可能有助于识别对SMI发病机制重要的异常蛋白质和代谢物。除了识别已知分子外，非靶向和发现驱动的测序技术（如质谱）可能有助于识别用于诊断和/或治疗目的的新生物标志物。最后，全血可能经过进一步处理以分离外周单核血细胞，用于功能测定、干细胞模型和单细胞测序研究。
研究人员可访问的生物数据可以与链接的环境和临床数据结合分析，包括吸烟状况、患者症状学、血液生物化学、药物暴露和其他基本临床检查。访问这些大型相关数据集可能促进对SMI的稳健描述性和分析性流行病学研究，以及生物标志物发现和风险预测的基因和整合多组学方法。统计技术，如孟德尔随机化分析，也可应用于这些数据，以推断暴露和医疗结果之间的因果关系。
伦理与传播
SMILE生物资源库研究由牛津大学赞助，并于2025年7月获得威尔士REC 2的完整伦理批准（REC参考25/WA/0202；IRAS编号：350558）。SMILE生物资源库研究的目标在NIHR心理健康转化研究合作使命奖项的评审过程中接受了广泛的同行评审。
NIHR生物资源库由NIHR资助。研究组织样本库已由英格兰东部—剑桥中央研究伦理委员会（REC参考22/EE/0230；IRAS编号：313104）审查并给出有利意见。剑桥大学医院NHS基金会信托负责管理NIHR生物资源库研究组织样本库。
保障
SMILE生物资源库研究团队有责任清楚地解释研究目的、参与将涉及的内容、研究的自愿性质以及退出选项。一些研究问卷包括敏感问题，例如关于儿童创伤的问题，因此参与者和研究团队被提醒，只有当参与者感到舒适时才应继续某些问题。
将向参与者指明相关支持服务，如果他们认为可能需要这些服务。如果作为研究评估的一部分，参与者披露对自己或他人的风险，研究团队有义务将此信息传递给参与者的护理提供者/心理健康团队，如果该信息尚未被知晓。
数据管理
SMILE生物资源库数据将通过全球倡议（ISO 27001和9001；CyberEssentials；NHS DPST认证）收集、存储并转移给项目管理办公室，该项目管理办公室位于牛津大学。研究数据将使用名为Trial Deck（TD）的数字平台收集。TD是一个安全的基于网络的研究平台，旨在支持临床研究的开展，提供（1）参与者登记、电子同意和资格筛选；（2）电子病例报告表和问卷捕获，包括患者报告的结果和电子日记模块；（3）参与者参与和研究人员活动的审计追踪；以及（4）与实验室、可穿戴设备和电子健康记录等外部数据源的集成。
研究数据将按照商定的时间表从TD平台转移到NIHR生物资源库存储库。生物样本在研究地点收集后，将直接发送到英国生物中心，即NIHR生物资源库存放其样本的地方。图1提供了SMILE生物资源库样本和数据流的概述。
数据治理
SMILE生物资源库研究遵守英国通用数据保护条例（UK GDPR）和2018年数据保护法，该法规定假名化作为处理个人数据的保障措施。识别详细信息将与研究数据分开保存，参与者将被分配一个唯一ID，该ID可链接到他们提供的研究数据。个人数据和研究ID号码之间的链接将由NIHR生物资源库在安全的计算环境中维护，仅限授权人员访问。研究的数据保护影响评估详细说明了处理个人数据的适当保障措施。
样本和/或数据的发布将由与请求访问的个人/组织签订的材料/数据转让协议（MTA/DTA）涵盖，无论他们是在英国境内还是境外。MTA/DTA是一份具有法律约束力的文件，规范样本和数据的使用，以确保标准得到维持。当样本发布且研究完成后有剩余时，退还、处置或存储将在具体研究方案和研究伦理申请中描述。
数据共享
NIHR生物资源库在申请和审查过程后考虑对去标识样本的请求。申请访问研究样本或研究数据是通过NIHR生物资源库网站进行的（见
寻求访问NIHR生物资源库存放的数据和/或样本的申请人可能位于英国或国际。成功申请人将有义务通过接受数据转让/数据访问协议的条款来确保数据安全。当数据在英国境外共享时，组织必须有适当的安全措施来保护研究数据。这些措施必须符合英国的数据安全义务。
参与者重新联系
NIHR生物资源库将管理与SMILE生物资源库参与者重新联系的任何事宜，目的是邀请他们参加进一步的研究研究，包括临床试验，或捐赠新鲜样本进行额外分析。重新联系目前可用并安排到2038年1月当前资金到期为止。然而，我们的愿景是一个长期且不断增长的资源。
后续研究可能涉及诊所访问、电话评估或研究工作人员的家庭访问。在每12个月期间，面对面召回的临床研究邀请的最大数量被批准为四次。在同一12个月内，参与者可能被邀请参加多达四项其他仅在线研究（例如，问卷或基于认知测试的研究），他们可以在自己的时间内完成。
讨论
迄今为止，缺乏针对精神病患者进行有针对性的生物标志物研究的良好表征、公开可用的资源。鉴于科学发现、检测开发和技术进步正在快速进行，需要此类资源。当前治疗效果的降低可能是由于无法基于生物标志物（如基因组、炎症或代谢亚型）将患者分层为亚型，并提供解决个体疾病过程的定制治疗路径。此外，对横断面数据的依赖限制了对生物标志物及其与疾病轨迹关系的研究。实施筛查计划和及时的预防性干预仍然是一个挑战。
SMILE生物资源库将提供一个由患者开发的宝贵资源，帮助解决这些未满足的需求。通过对具有SMI和精神病性障碍病史的大型患者队列进行纵向、深入的表型分析，加上存储的样本，SMILE生物资源库将提供反映这种精神疾病的异质性和动态性质的丰富临床和生物数据。SMILE生物资源库可能有助于增进对生物和环境风险因素与其对精神病表现、症状谱、预后和治疗反应影响之间关系的理解。
通过与NIHR心理健康转化研究合作和NIHR生物资源库的核心使命保持一致，SMILE将为多组学和下一代测序技术提供关键基质，从而研究精神病的潜在生物学。最终，SMILE生物资源库将促进早期转化研究，探索新的药物靶点和创新疗法，通过发现医学改善临床实践和心理健康。
致谢
我们感谢所有支持NIHR SMILE生物资源库的人，包括NIHR生物资源库、NIHR心理健康转化研究合作使命、本手稿的署名作者、我们的PPIEP贡献者、Chris Sinclair、Debbie Clapham-Riley、Dominic Oliver、Hannah Stark、Jacob Neal、Yong Li、Melanie Lafanechere、Mia Surridge、Natalie Valle Guzman、Nnenna Omeje、Rose Eichenberger、Tasneem Ritchie和Vicky Hills。
脚注
贡献者 RU、JBi、JBr和NK建立了NIHR SMILE生物资源库的设计。AQ、TJ、KK和RU设计并起草了手稿。所有作者批准了手稿。MZUHK参与了电子数据采集工具的设计和功能。LB领导了SMILE生物资源库的PPIEP。AQ是担保人。
资金 本工作由NIHR心理健康转化研究合作使命资助，由NIHR牛津健康生物医学研究中心（NIHR203316）主办。所表达的观点是作者的观点，不一定代表NIHR或卫生和社会护理部的观点。为开放获取目的，作者已对作者接受稿件应用CC-BY公共版权许可。
竞争利益 RAM已从Angelini Pharma、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Janssen、Karuna、Lundbeck、Newron、Otsuka和Viatris获得演讲/咨询费，并共同管理一家设计数字资源以支持心理健康治疗的公司。RU报告从Viatris、Teva、Springer Healthcare和Bristol Myers Squibb获得演讲费/咨询。MZUHK报告从Teva获得演讲/咨询费。其他作者报告无竞争利益。
患者和公众参与 患者和/或公众参与了本研究的设计、实施、报告或传播计划。请参阅方法部分获取更多详细信息。
来源和同行评审 未经委托；外部同行评审。
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