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在一项新的研究报告中，由约翰斯·霍普金斯医学院领导的科学家团队表示，患有严重肥胖和一种常见类型心力衰竭的人群会出现心肌收缩能力减弱，而减重可能逆转其中部分影响。
在这项由美国国立卫生研究院资助的研究中，科学家们分析了患有心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）人群的心肌细胞，这是一种不成比例地影响严重肥胖人群的常见心力衰竭形式。他们的研究发现了与该状况相关的异常，包括从严重肥胖（体重指数大于40 kg/m²）的HFpEF患者心脏中获取的肌肉细胞产生力量减弱。
在该研究中接受减重治疗的患者亚组中，减重最多的患者心肌细胞收缩能力更好，这表明收缩问题可能是可逆的。约翰斯·霍普金斯医学院研究团队还发现了一种导致肌肉蛋白肌钙蛋白I收缩减弱的化学变化。这种变化在HFpEF和严重肥胖人群中更为明显，表明肌钙蛋白I可能是此类患者潜在的药物靶点。
"这是对一种常见但令人困惑的心力衰竭形式理解上的重大进展，这种心力衰竭不成比例地影响严重肥胖人群，"该研究的首席作者、约翰斯·霍普金斯大学医学院心脏病学亚伯拉罕和弗吉尼亚·韦斯教授David Kass博士表示。
根据美国心脏病学会的数据，美国约有660万人患有心力衰竭，其中近一半患有HFpEF，其一年死亡率为20%-29%。
Kass表示，在HFpEF中，心脏的主要泵血腔室看起来收缩正常，但它僵硬度增加且舒张缓慢，因此难以充盈。从历史上看，HFpEF发生在有长期高血压、纤维化导致心室壁增厚、糖尿病和肾病的老年人群中。Kass表示，最新研究表明，HFpEF患者很可能患有肥胖（体重指数超过30 kg/m²）或严重肥胖（体重指数超过40 kg/m²）。HFpEF合并肥胖与更差的预后相关，包括更严重的虚弱、疲劳、肾病和更高的死亡可能性。
射血分数测量心脏每次搏动射出的血液百分比，在健康人和HFpEF患者中通常约为65%。约翰斯·霍普金斯大学医学院的医学博士/博士候选人、该研究的第一作者Vivek Jani表示，然而，这一测量可能无法告诉你基础肌细胞在做什么。
Jani表示："这可能是心力衰竭患者具有不同的射血分数和对药物的反应，却表现出相似症状这一基本悖论的根源。"
在他们的研究中，Kass和他的团队与约翰斯·霍普金斯医学院心力衰竭伴射血分数保留中心的主任Kavita Sharma博士合作，从80名HFpEF患者处获得许可，采集了小块心肌活检样本。研究人员将这些样本与宾夕法尼亚大学心脏病学部获得的心脏组织进行了比较，后者来自没有心力衰竭的人体器官捐赠者和接受心脏移植的晚期心力衰竭患者。
研究人员首先使用计算机算法，根据HFpEF患者的心肌细胞特性对患者进行分类。该算法根据体重指数确定了两个亚组，一组BMI明显更高，为43 kg/m²，第二组BMI为30 kg/m²。科学家表示，与第二组肥胖程度较轻的HFpEF组以及非衰竭心脏组织样本相比，第一组HFpEF和更严重肥胖患者的细胞在钙或拉伸作用下增加力量的能力大大降低。
Kass表示："来自HFpEF和严重肥胖人群的肌细胞出人意料地类似于那些因射血分数低而接受心脏移植的心力衰竭患者。"
Kass表示，被认为是HFpEF常见特征的静息细胞僵硬度在肥胖程度最轻的HFpEF组中更为普遍。然而，两个HFpEF组的肌肉细胞舒张速度都较慢，其中肥胖程度最严重的人群测量值最慢。
研究人员还观察了肌细胞功能障碍如何随肥胖严重程度变化。X射线分析揭示了肌肉细胞中运动蛋白的类晶体结构，而最肥胖的HFpEF组的细胞结构异常，导致主动收缩力降低，削弱了心脏的收缩能力。研究人员表示，在没有心力衰竭的严重肥胖人群的心脏组织样本中，仅严重肥胖本身似乎不会引起类似的心肌细胞问题。
随后，科学家们研究了严重肥胖和HFpEF人群肌肉主动收缩力弱的潜在原因。观察构成肌肉收缩单位（称为肌小节）的主要蛋白质，他们发现了肌钙蛋白-I蛋白的变化。肌钙蛋白-I对肌肉的收缩和舒张至关重要，并且其亚单位被一种称为磷酸化的过程所改变。研究人员发现，肥胖程度更高的HFpEF患者中磷酸化程度更高，并证明仅这种化学变化就能削弱肌细胞的主动收缩力。
在HFpEF组的一个子集中，16名起始BMI平均为39的人主要接受了GLP-1抑制剂进行减重治疗，中位时间为1.5年。Kass表示，在这些减重人群中，科学家表示他们的肌细胞恢复了收缩能力。减重达到或超过10%的人接近正常的峰值肌细胞收缩力。
Kass表示："HFpEF长期以来一直被视为僵硬问题。我们的研究表明，在严重肥胖患者中呈现出一幅不同的图景：肌肉本身可能更弱，这是由收缩蛋白中的特定化学变化驱动的，为靶向治疗开辟了可能性。"
Kass表示，基于他们的研究发现，科学家们警告不要向患有HFpEF的严重肥胖人群开某些药物，包括用于治疗肥厚型心肌病（另一种具有"保留"射血分数的心脏病）的mavacamten和aficamten。
Jani表示："这项工作指出了潜在的治疗方法。支持患者安全、持续的减重，以及开发逆转我们在肌小节蛋白中发现的分子变化的药物。"
除了Kass外，其他研究人员还包括约翰斯·霍普金斯大学的Vivek Jani、Marcus Rhodehamel、Axel Fenwick、Eli Fisher、Maria Giannakopoulos、Sun Moon、Meaghan Barry、Virginia Hahn、Kavita Sharma和Anthony Cammarato，伊利诺伊理工学院的Weikang Ma和Thomas Irving，亚利桑那大学的Romi Castillo和Jil Tardiff，美国国家心肺血液研究所的Leslie Kennedy和Elizabeth Murphy，Complete Omics的Raghothama Chaerkady和Qing Wang，以及宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Kenneth Margulies和Kenneth Bedi Jr。
这项工作得到了美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所和国家普通医学科学研究所、美国心脏协会、美国能源部、国家科学基金会、安进公司和Steven M. Gootter基金会的支持。
DOI: 10.1126/science.adz7118。
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