药物发现仍然过于依赖昂贵的试错过程。来自ICTER的研究人员展示了另一种方法——逐步构建分子并在原子分辨率下观察其行为。这种方法可以显著加速新疗法的开发，同时减少副作用。
这项研究发表在《Diabetology》杂志上，作者是Vineeta Kaushik、Saurav Karmakar和Humberto Fernandes，研究起点是醛糖还原酶(AR)——一种长期以来一直是糖尿病并发症研究核心的酶。在慢性高血糖条件下，所谓的多元醇通路变得过度活跃，将葡萄糖转化为山梨醇。其积累导致渗透压应激、氧化还原失衡，最终造成细胞损伤。
这一机制直接与糖尿病视网膜病变、神经病变和肾病等并发症相关。因此，抑制醛糖还原酶似乎是明显的治疗策略。然而，尽管经过数十年的研究，尚无药物能成功结合强大的疗效与良好的安全性。
"最大的挑战不是简单地抑制这种酶，而是以精确且安全的方式做到这一点，"ICTER的Kaushik博士说。
困难在于该酶的结构。AR属于一个具有高度相似结构的更大蛋白质家族。因此，设计为抑制剂的分子不仅会与AR结合，还会与相关酶结合，导致脱靶效应。实际上，这种缺乏选择性是许多有前途的候选药物失败的主要原因。
为什么传统方法效果不佳？
传统药物发现通常依赖于筛选大量化学化合物库，以确定与生物靶标相互作用的化合物。然而，对于醛糖还原酶，这种策略存在明显局限。
该酶的活性位点高度保守，意味着它在相关蛋白质中看起来非常相似。因此，许多化合物同时"适合"多个靶标。这创造了一种情况：药物可能有效，但代价是干扰其他生物过程。
正如作者强调的那样，问题不在于候选分子的缺乏，而在于缺乏让研究人员能够以足够精确度设计它们的工具。需要的是对分子如何与其靶标相互作用的详细了解——不是一般意义上的，而是个体原子相互作用层面的。
从基础开始设计
这就是基于片段的药物发现(FBDD)发挥作用的地方。研究人员不是从大型复杂分子开始，而是从非常小的化学片段开始——这些简单结构仅微弱且部分地与靶标结合。
这从根本上改变了药物设计的逻辑。这些小片段充当探针，揭示蛋白质表面哪些区域对进一步开发最有希望。从那里，分子被逐步构建起来。
"小片段就像探针——它们向我们展示了实际构建药物的合理位置，"ICTER的博士研究员Karmakar解释道。
随着过程继续，片段被扩展、连接或修改。每个阶段都经过仔细分析，使研究人员能够避免随机相互作用，专注于那些真正有助于选择性的相互作用。这对于AR等酶特别重要，因为蛋白质之间的结构差异虽然微妙但至关重要。
MicroED：以原子分辨率观察相互作用
研究中描述的第二种方法是MicroED——微晶电子衍射。这项技术使科学家能够确定蛋白质及其与药物分子复合物的结构，即使只有极小的晶体也可行。
实际上，这打开了获取以前难以或不可能获得的结构信息的途径。研究人员可以直接观察片段如何与酶结合，识别氢键，分析分子取向，并确定需要优化的区域。
这种细节水平使得从近似拟合转向真正理性设计成为可能。科学家不再猜测哪些修饰可能改善分子，而是可以根据精确的结构数据做出明智的决定。
"有了这样的工具，我们可以显著缩短从初步想法到真正药物候选物的路径，"ICTER的Fernandes博士说。
这对未来疗法意味着什么？
尽管该出版物本质上是方法论的，但其含义非常实用。对药物-靶标相互作用的更好理解增加了开发既有效又安全的疗法的机会。
在糖尿病背景下，这可能意味着醛糖还原酶抑制剂的重新机会——这一次以更精确的方式设计。但这种方法的潜力远不止一种酶。FBDD结合MicroED等技术可应用于肿瘤学、神经退行性疾病和炎症性疾病的药物开发。
对患者而言，好处可能是切实的。更具选择性的药物意味着更少的副作用。更可预测的设计过程增加了成功的可能性。更快的优化可能缩短将新疗法推向市场所需的时间。
在一个开发单一药物可能需要十多年时间的领域，这样的改进不是渐进的——而是变革性的。
更多信息
Vineeta Kaushik等人，旧靶标新视野：通过选择性调节醛糖还原酶寻找糖尿病视网膜病变的新疗法，《Diabetology》(2026)。DOI: 10.3390/diabetology7030042
提供方：波兰科学院
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