科学家们发现了一个令人惊讶的机制：一种名为OTULIN的脑酶能够控制tau蛋白的表达，而tau蛋白正是阿尔茨海默病中毒性缠结的形成者。这项发表在《基因组精神病学》杂志上的研究揭示，OTULIN不仅如预期那样在蛋白质降解通路中发挥作用，还扮演着一个此前未知的角色——作为基因表达和RNA代谢的主调控因子。
由新墨西哥大学健康科学中心的Kiran Bhaskar博士和田纳西大学健康科学中心的Francesca-Fang Liao博士领导的研究团队在调查神经元如何清除异常tau聚集体时做出了这一发现。他们出人意料的发现可能为影响全球数百万人的阿尔茨海默病及相关痴呆症开辟新的治疗途径。
"我们原本打算测试稳定某种特定泛素链是否有助于清除神经元中的毒性tau蛋白，"Bhaskar博士解释道。"然而，我们发现了一个完全出乎意料的现象——OTULIN充当了一个主开关，控制着tau蛋白是否最初就被产生。"
革命性发现
研究团队最初假设抑制OTULIN的酶活性会通过细胞垃圾处理系统增强tau的清除。然而，当他们在神经元中完全敲除OTULIN基因时，tau完全消失了——不是因为它被更快地降解了，而是因为它根本就没有被制造出来。
"这在我们的思维中是一次范式转变，"Liao博士说。"我们发现OTULIN缺乏会导致tau mRNA消失，同时细胞处理RNA和控制基因表达的方式发生了巨大变化。"
该研究使用了来自一名晚发性散发阿尔茨海默病患者的神经元，与健康对照神经元相比，这些神经元中OTULIN蛋白和磷酸化tau的水平都升高了。这种相关性表明OTULIN可能在疾病进展中发挥作用。
研究揭示了几个关键发现：
首先，当OTULIN从神经母细胞瘤细胞中被完全移除时，全面的RNA测序显示基因表达发生了显著变化——13,341个基因表达下调，774个基因表达上调，对RNA转录本的影响更为显著（43,003个转录本表达下调，1,113个转录本表达上调）。将阿尔茨海默病患者神经元与健康对照进行比较，发现有超过4,500个基因和5,600个转录本表达差异。
其次，使用一种新型小分子抑制剂(UC495)对OTULIN的酶活性进行药理学抑制，降低了阿尔茨海默病神经元中磷酸化tau的水平，这表明即使不完全消除基因，也可能具有潜在的治疗益处。
第三，OTULIN的缺失上调了众多与RNA降解和稳定性调节相关的基因，包括CCR4-NOT复合物的组分以及各种与神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白。
第四，对阿尔茨海默病神经元进行的批量RNA测序显示，OTULIN长非编码RNA显著下调，同时黑色素瘤抗原基因(MAGE)家族成员表达降低，而MAGE家族成员可激活参与蛋白质质量控制的泛素连接酶。
临床意义
这些发现对治疗tau蛋白病具有深远影响，tau蛋白病是一组超过20种以毒性tau蛋白积聚为特征的神经退行性疾病。
"OTULIN可以作为一个新的药物靶点，但我们的发现表明我们需要谨慎地调节其活性，而不是完全消除它，"Bhaskar博士指出。"完全丧失会导致细胞RNA代谢的广泛变化，可能产生意想不到的后果。"
研究表明，使用UC495进行部分抑制可以减少病理性tau形式，而不会消除总tau或对神经元造成明显毒性。这表明存在一个治疗窗口，OTULIN活性可以被调整到有益的水平。
研究团队还发现，OTULIN缺乏通过下调炎症通路组分来防止神经元中自炎症的发展，这为细胞如何平衡蛋白质质量控制与炎症反应提供了更多见解。
对RNA生物学的更广泛影响
除了阿尔茨海默病外，这些发现还阐明了神经元中RNA代谢调控的基本机制。研究人员发现，在OTULIN缺乏的细胞中，YY1和SP3等转录抑制因子上调，同时控制mRNA稳定性的RNA结合泛素连接酶RC3H2和MEX3C也发生了变化。
"我们实际上是在观察基因表达中一个此前未知的检查点，"Liao博士解释道。"OTULIN似乎影响哪些基因被表达以及它们的RNA信息在细胞中存活多长时间。"
该研究还揭示了OTULIN与多种神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白之间的联系，包括TDP-43、FMR1、ATXN2和MSI1，这表明对于理解各种脑部疾病具有更广泛的意义。
研究方法
研究团队使用了包括CRISPR-Cas9基因编辑、来自阿尔茨海默病患者和健康对照的诱导多能干细胞衍生神经元、全面的批量RNA测序以及计算药物设计在内的尖端技术，以识别OTULIN抑制剂UC495。
他们在多种细胞类型中验证了他们的发现，包括患者衍生的神经元和人神经母细胞瘤细胞，确保了可重复性和与人类疾病的关联性。
下一步
研究人员目前正在努力精确了解OTULIN在分子水平上如何影响基因表达和RNA代谢。他们还在测试是否可以通过精心校准的OTULIN抑制来减少阿尔茨海默病动物模型中的tau病理。
"这一发现开辟了一个全新的研究方向，"Bhaskar博士说。"我们需要确定靶向OTULIN的治疗方法是否能够安全地减少tau蛋白的积累，同时不会干扰基本的细胞功能。"
研究团队还在调查为什么OTULIN长非编码RNA在阿尔茨海默病神经元中减少，以及恢复其水平是否能够使OTULIN蛋白表达和tau病理正常化。
更多信息：《去泛素化酶OTULIN调控神经元中tau表达和RNA代谢》，《基因组精神病学》(2025)。DOI: 10.61373/gp025a.0116
由Genomic Press提供
**引用：**新发现揭示脑蛋白OTULIN如何控制tau表达并可能彻底改变阿尔茨海默病治疗(2025年11月25日)
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