研究人员开发了一种减少大脑炎症的新方法，通过创建一种持久的NF-κB抑制剂来实现这一目标。这项研究发表在《Nature Experimental & Molecular Medicine》杂志上，探讨了与年龄相关的慢性炎症（即“炎性衰老”）及其对衰老的影响。具体来说，研究人员重点关注神经炎症，这种现象发生在受年龄影响的大脑小胶质细胞开始发出促炎信号，特别是细胞因子NF-κB [1]。尽管已有大量研究揭示了这种信号传导发生的原因 [2]，但治疗方法仍然难以捉摸。
NF-κB特别值得关注；许多关于与年龄相关疾病的论文都将其视为问题和潜在靶点 [3]。然而，尽管实验室中存在超过700种NF-κB抑制剂，但没有一种已经通过临床试验过程。
研究人员的候选抑制剂是一种已知天然抑制剂IκB的变体。通过替换其两个氨基酸，防止这种蛋白质被细胞降解，就像天然版本那样；这种工程化的超级抑制剂被称为srIκB，旨在在细胞质中长时间停留并抑制NF-κB。
作为递送载体，研究人员选择了外泌体，这些细胞信使不会刺激免疫系统 [4]，装载有超级抑制剂的外泌体称为Exo-srIκB。在这项研究之前，该团队曾使用Exo-srIκB治疗动物模型中的炎症性疾病 [5]；这是他们首次尝试解决大脑炎症问题。
在研究人员的第一个实验中，他们检查了2到3个月大的小鼠和21到22个月大的小鼠的大脑。正如预期的那样，老年小鼠的细胞因子和炎症因子显著增加，而天然IκB的数量较低。白细胞已经渗入老年小鼠的大脑，基因表达分析显示炎症因子的广泛增加。
然后，研究人员给2到3个月和18到22个月的小鼠注射了Exo-srIκB，为期三天，并设置了接受空外泌体的对照组。接受Exo-srIκB的老年小鼠关键炎症因子（如IL-1α）的水平明显降低。与对照组相比，它们的免疫B细胞和巨噬细胞数量也显著减少，这意味着免疫系统的炎症反应减弱。与白细胞迁移和激活相关的基因也被下调。
少突胶质细胞在大脑功能中起支持作用，例如髓鞘形成，并随着年龄的增长变得更加倾向于炎症。然而，在接受Exo-srIκB的老年小鼠中，这种与年龄相关的转变大部分被减少。有趣的是，参与初始髓鞘形成的少突胶质细胞数量也减少了；研究人员推测这可能是由于炎症减少导致对髓鞘形成的需求降低。
星形胶质细胞也在大脑中起支持作用，但它们的行为并未因Exo-srIκB而改变。令人担忧的是，一些细胞的数量变化方向与衰老相同。然而，内皮细胞似乎朝着更年轻的表型发展，大脑通透性降低。
细胞间通讯也受到显著影响。涉及趋化因子激活的途径（鼓励B细胞进入大脑）在老年小鼠中显著减少。然而，与T细胞相关的其他途径似乎比以前更强，这可能解释了为什么T细胞在接受Exo-srIκB治疗后仍然普遍存在。
虽然这显然不是完整的解决方案，但研究人员相信“Exo-srIκB可能成为对抗病理性的与年龄相关的炎症过程的有效治疗药物，特别是那些针对巨噬细胞和小胶质细胞的过程。”他们指出，尽管使用了高浓度的这种蛋白质，但它似乎没有明显的副作用。然而，样本量较小，且这只是在有限时间内进行的小鼠研究。进一步的工作需要确定这种方法是否可以在人类身上发挥作用。
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