高血压驱动的血管重塑和内皮功能障碍是脑小血管病(cSVD)的关键病理过程，而脑小血管病是血管性认知障碍的主要原因。尽管细胞外基质(ECM)重塑是内皮行为的关键调节因子，但其对高血压相关cSVD的机制性贡献仍不明确。在此，我们发现人类血管性痴呆数据集和高血压DOCA-盐模型中存在保守的、与疾病相关的血管ECM组成变化，其特征是血管周围I型胶原蛋白(COL1)的显著积累。鉴于高血压诱导的cSVD以脑低灌注为特征，我们研究了在低流量条件下ECM重塑如何调节内皮机械转导。在低剪切应力(5 dyn/cm²)下，在COL1上培养的人脑微血管内皮细胞表现出转化生长因子β激活激酶1(TAK1)的显著减少，同时伴有NF-κB信号传导的抑制。相比之下，纤连蛋白(FN1)保持了TAK1的稳定性和活性。一致地，TAK1表达在高血压小鼠的脑微血管和cSVD患者的尸检脑组织中显著降低。在机制上，我们证明COL1促进了SMYD3依赖的、蛋白酶体介导的TAK1降解。SMYD3的基因或药理学抑制防止了TAK1的丢失，恢复了NF-κB信号传导，改善了内皮连接完整性，并在低剪切条件下增强了硝酸盐的生物可利用性。值得注意的是，SMYD3表达在实验性和人类cSVD中均升高。重要的是，体内抑制SMYD3改善了高血压小鼠的认知缺陷。总之，这些发现确定ECM重塑是cSVD中内皮信号传导功能障碍的关键决定因素，并揭示了以前未被认识的SMYD3-TAK1轴，该轴连接机械和炎症通路。靶向SMYD3以保护TAK1信号传导是恢复血管完整性和预防高血压相关认知衰退的一个有前景的治疗策略。
资金信息：梁晓宇受中国国家留学基金管理委员会(CSC)资助(编号202106820020)。本项目获得了FWO [G0C8823N]、欧盟"地平线2020"研究和创新计划通过CRUCIAL项目[848109]、HFSP [RGP015/2023]以及比利时心脏病学会基础科学奖[2026-J1190990-002946]的资助。DRT的脑组织表征由FWO [G065721N, G024925N]资助。
利益声明：作者无利益冲突声明。
伦理批准声明：所有动物实验均按照鲁汶大学机构动物福利伦理委员会(CVW-180/2022)的指南进行。
关键词：高血压-cSVD，认知功能，ECM，DOCA-盐，内皮功能障碍，血管重塑
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