钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在射血分数保留的心力衰竭中的临床益处Clinical Benefits of Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

摘要

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）约占全球心力衰竭病例的一半，与显著的发病率、反复住院、生活质量下降以及高昂的医疗成本密切相关。长期以来，尚无药物治疗能在此类异质性人群中持续显示出预后益处。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最初为治疗2型糖尿病而开发，现已成为心力衰竭治疗领域的重大突破，适用于整个射血分数范围的心力衰竭患者。大规模随机临床试验证实，SGLT2抑制剂能显著降低HFpEF患者的心力衰竭住院率并改善健康相关生活质量，且不受糖尿病状态影响。本综述对SGLT2抑制剂在HFpEF中的临床益处进行了全面分析，重点探讨了病理生理学依据、作用机制、关键临床试验证据、安全性考量及当前指南推荐。

关键词

心力衰竭；射血分数保留；SGLT2抑制剂；恩格列净；达格列净

引言

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）通常定义为左心室射血分数≥50%的心力衰竭，代表一种复杂且异质的临床综合征而非单一疾病实体（1,2）。近几十年来，HFpEF患病率持续上升，主要受人口老龄化及高血压、肥胖、糖尿病、慢性肾病和心房颤动等合并症负担加重的影响（3,4）。

尽管射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）管理已取得进展，但HFpEF的治疗进展历史上一直有限。既往评估肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂的随机试验未能在此类人群中一致证明死亡率或心力衰竭住院率的降低（5,7）。因此，HFpEF长期被视为临床未满足需求的重大领域。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的出现彻底改变了心力衰竭治疗格局。最初作为降糖药物引入的SGLT2抑制剂已展现出超越血糖控制的心血管和肾脏益处（8,9）。近期里程碑式试验证实SGLT2抑制剂是首个在HFpEF中显示一致临床获益的药物类别，标志着该疾病管理的范式转变（10,11）。

发展

HFpEF的病理生理学与SGLT2抑制的理论依据

HFpEF的特征是结构、功能和系统异常的复杂相互作用。核心特征包括左心室舒张功能受损、心肌僵硬度增加、向心性重构以及异常的心室-血管耦联（12,13）。此外，系统性炎症、内皮功能障碍、微血管稀疏化及骨骼肌代谢改变导致运动耐量下降和症状负担加重（14）。

合并症在HFpEF发病机制中起关键作用。肥胖、糖尿病和慢性肾病等疾病促进促炎和促纤维化微环境，加速心肌重构和舒张功能障碍（15）。这种多因素病理生理学解释了为何针对单一神经激素通路的疗法在HFpEF中效果不佳。

SGLT2抑制剂凭借其多效性作用成为机制上颇具吸引力的治疗选择。除肾脏降糖作用外，这些药物还能诱导钠尿和渗透性利尿，降低前负荷和后负荷，改善心肌能量代谢，减轻炎症并增强内皮功能（16,18）。这种多维度效应与HFpEF的复杂病理生理学高度契合。

与HFpEF相关的作用机制

已提出多种机制解释SGLT2抑制剂在HFpEF中的益处。血流动力学方面，SGLT2抑制剂减少间质液容量而不引起显著的血管内容量耗竭，从而实现有效减充血且对血压影响最小（19）。这对常对低血压敏感的HFpEF患者尤为重要。

在心肌层面，SGLT2抑制剂似乎将心脏代谢转向更高效能底物（如酮体），从而改善心肌能量代谢（20）。实验和临床研究还表明其可减少氧化应激、心肌纤维化和炎症（21）。

肾脏保护是另一关键机制。在HFpEF中，肾功能恶化强烈预示不良结局，因此保护肾功能和减轻心肾相互作用至关重要（22）。

关键临床试验证据

EMPEROR-Preserved试验是首个证明SGLT2抑制剂在HFpEF中具有显著临床益处的大型随机对照试验。该研究中，恩格列净降低了射血分数>40%患者的死亡或心力衰竭住院复合终点，主要由心力衰竭住院率降低驱动（10）。重要的是，获益在包括非糖尿病患者在内的各亚组中一致存在。

随后，DELIVER试验在HFpEF和轻度射血分数降低患者中用达格列净证实了这些发现。达格列净显著降低了心力衰竭恶化或心血管死亡风险，同样不受糖尿病状态影响（11）。这些试验共同确立了SGLT2抑制剂作为HFpEF疾病修饰治疗的地位。

合并EMPEROR-Preserved、DELIVER及相关试验数据的荟萃分析强化了这些结论，证明在整个射血分数谱系中一致降低心力衰竭住院率（23,24）。

对症状、功能能力和生活质量的影响

除硬性临床终点外，SGLT2抑制剂在患者报告结局方面也显示出实质性改善。恩格列净和达格列净均通过堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评估改善了健康相关生活质量，反映出症状控制和功能状态更好（25,26）。

这些益处在HFpEF中尤为重要，因为症状负担和运动耐量下降常是主要临床关注点。生活质量的改善强化了SGLT2抑制剂的临床相关性，超越了单纯降低住院率的意义。

安全性和耐受性

在心力衰竭试验中，SGLT2抑制剂表现出良好的安全性。最常见不良事件是轻度生殖器感染，通常可通过标准卫生措施管理且极少导致治疗中断（27）。重要的是，在非糖尿病患者中未见低血糖显著增加，也无体位性低血压或急性肾损伤的明显额外风险（28）。

这些安全特性使SGLT2抑制剂特别适合合并多种疾病的高龄HFpEF患者。

讨论

SGLT2抑制剂在HFpEF中临床获益的证实代表了这一挑战性综合征管理的转折点。数十年来，HFpEF以治疗虚无主义为特征，治疗主要集中在症状缓解和合并症管理而非疾病修饰上。SGLT2抑制剂观察到的心力衰竭住院率一致降低挑战了这一范式，为临床医生提供了能改变疾病轨迹的循证疗法（10,11,23）。

SGLT2抑制剂的一个关键优势在于其广泛适用性。无论年龄、性别、基线肾功能或糖尿病状态如何，均可观察到获益，支持其作为HFpEF基础治疗的使用（24）。这与先前疗效仅限于特定亚组或在各试验中仍不一致的疗法形成对比。

从病理生理学角度，SGLT2抑制剂的成功支持HFpEF需要靶向系统性和代谢通路而非孤立神经激素机制的疗法这一概念。其多效性作用与将HFpEF视为由炎症、代谢功能障碍和微血管疾病驱动的多系统疾病的当代观点一致（14,15）。

将SGLT2抑制剂纳入国际心力衰竭指南反映了这一不断发展的认识。主要心血管学会的最新指南现推荐SGLT2抑制剂作为HFpEF患者的核心疗法，以降低住院率并改善症状（29,30）。

结论

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂代表了首个在射血分数保留的心力衰竭患者中显示一致且临床意义显著益处的药物类别。大规模随机试验证据表明，这些药物可降低心力衰竭住院率、改善生活质量并提供肾脏保护，且不受糖尿病状态影响。其良好的安全性特征和机制合理性支持早期启动，作为HFpEF全面、指南指导管理策略的一部分。SGLT2抑制剂融入常规临床实践标志着范式转变，为这一历史上服务不足的患者群体改善结局带来了新希望。

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