加州大学圣地亚哥分校的生物工程师们的一项研究揭示了心脏瓣膜疾病——主动脉瓣狭窄（AVS）在男性和女性中进展的不同机制。该研究发现这种基于性别的差异可以追溯到Y染色体上的一个基因。
这项于3月12日在《科学进展》上发表的研究不仅展示了理解性染色体如何影响疾病进展的重要性，还为根据患者的生物学性别定制治疗方法铺平了道路。
“当我们研究疾病中的性别差异时，我们实际上是在帮助所有人，”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒钱-吉恩雷生物工程系教授Brian Aguado说。“如果我们认真考虑改善所有患者的健康结果，我们需要了解疾病在男性和女性中的不同表现。”
Aguado的工作是越来越多探索性别作为生物学变量在疾病中作用的研究的一部分。许多研究主要集中在男性患者或来自男性的细胞上，假设性别差异不重要。但在过去的十年里，科学家和资助机构一直在推动一种更全面的方法——一种考虑到X和Y染色体在塑造疾病中的影响的方法。
这一转变已经带来了可以改变医生诊断和治疗主动脉瓣狭窄等疾病方式的见解。“我们的研究表明，我们需要查看你的染色体组成来确定最适合你的治疗方法。一刀切的方法往往不起作用，”Aguado说。“通过支持性别差异研究，我们可以使医学对不仅仅是部分人群更好。”
主动脉瓣狭窄是一种危及生命的疾病，其中心脏的主动脉瓣变硬，阻碍血液流动。这迫使心脏更加努力地泵血，并增加心力衰竭的风险。在男性和女性中，该疾病最初的表现不同：男性早期出现心脏瓣膜钙化，而女性则由于纤维组织形成而导致瓣膜硬化。
“在这两种情况下，瓣膜都会变硬，但原因不同，”该研究的第一作者、Aguado实验室的生物工程博士候选人Rayyan Gorashi说。
现在，研究人员已经确定了一个Y染色体相关基因——UTY（普遍转录四肽重复序列含Y染色体），作为男性瓣膜钙化的关键驱动因素。
深入探讨早期瓣膜疾病的性别差异
这项研究，像许多其他揭示基本生物学机制的研究一样，不仅得到了联邦研究基金的支持，还得到了加州大学圣地亚哥分校支持尖端科学的广泛基础设施的支持。幕后，如桑福德干细胞研究所的干细胞基因组学核心设施和加州大学圣地亚哥分校基因组医学研究所（IGM）基因组中心等核心研究设施——也得到了联邦基金的支持——提供了最先进的设备和高度训练有素的专业人员，为这篇论文收集下一代测序数据。此外，大学尼康成像中心的高分辨率显微镜在可视化心脏瓣膜细胞在水凝胶上培养时的细微变化方面发挥了重要作用。
“单个实验室拥有自己的数百万美元测序机或显微镜是不可行的，”加州大学圣地亚哥分校研究心脏瓣膜疾病性别差异的生物工程博士候选人Rayyan Gorashi说。“也不是每个实验室都有运行这些极其复杂的机器和实验所需的人员。这些核心设施对我们的研究至关重要——它们是我们工作的支柱。”
在主动脉瓣狭窄的早期阶段，专门的心脏瓣膜细胞——称为瓣膜间质细胞——异常激活。在女性中，这些细胞主要转化为类似平滑肌的细胞，即肌成纤维细胞，通过纤维化使瓣膜硬化。但在男性中，这些肌成纤维细胞会进一步分化成产生钙纳米颗粒的类骨细胞，导致瓣膜钙化。
“这项研究强调了深入探讨主动脉瓣狭窄中观察到的性别二态性的重要性，”Gorashi说。“由于驱动这种疾病的分子途径在男性和女性中是不同的，了解这些基于性别的机制可以使我们在未来为患者创建性别特异性的治疗方案。”
为了探索这些分子途径，研究人员转向了生物材料。他们设计了一种水凝胶，模仿主动脉瓣组织的微观结构和硬度，然后用它来培养男性和女性心脏瓣膜细胞。在这种类似组织的表面上，他们看到了实际瓣膜组织中观察到的相同性别差异——女性细胞转化为肌成纤维细胞，而男性细胞继续向类骨细胞发展。但是当这些细胞在标准培养皿上培养时，这些差异并不存在。
“在标准培养皿上，男性和女性细胞看起来基本相同，”Aguado解释道。“然而，当我们在模拟实际瓣膜组织的工程微环境中培养它们时，我们开始看到细胞行为中的性别差异。这表明使用仿生工具捕捉传统细胞培养方法可能遗漏的生理差异的重要性。”
为了进一步探究这些差异背后的机制，研究人员在水凝胶中加入了纳米粒子，以模拟病变组织中的钙化位点。他们发现，这些粒子的存在进一步放大了性别差异。这一发现进一步强调了微环境在主动脉瓣狭窄进展中的关键作用。
性染色体的作用
从那里，研究人员将注意力转向了这个过程的遗传调控因子，并专注于Y染色体。通过进行基因敲除，他们确定UTY是影响男性心脏瓣膜细胞对其环境反应的关键基因，使其向钙化状态发展。
“令人兴奋的是，我们可以利用工程工具揭示以前被忽视的生物学机制，”Aguado说。“X和Y染色体传统上被视为生物性别的决定因素，但它们远不止于此。它们包含影响细胞功能的基因，我们才刚刚开始认识到这一点。”
“还需要做更多的工作来研究X染色体上的机制，”Gorashi补充道。“就像我们在这里所做的那样，使用专门的生物材料并观察瓣膜组织中的纳米级线索，以揭示另一半的故事。”
团队的下一步是探索如何通过药物靶向UTY。他们目前正在研究可能针对男性和女性早期主动脉瓣狭窄过程的潜在药物组合。
“我们正在深入研究性染色体不仅如何影响疾病的发展，还如何影响细胞对治疗的反应，”Aguado说。“通过弄清楚这些基于性别的机制，我们可以开发出对所有人都更有效的疗法。”
完整研究：“Y染色体相关UTY调节瓣膜成纤维细胞对纳米尺度细胞外基质线索的甲基化性别差异。”
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