研究人员开发出一种用于药物发现的片段文库，其核心特点是包含所谓"友好型"三维分子片段。这些片段配备特定功能基团，使药物化学家能更高效地将初始苗头化合物转化为可行的先导化合物。此外，片段的三维结构特性使其能够探索化学空间中此前未被充分开发的区域。
基于片段的药物发现方法在20世纪90年代开始流行，现已成为药物研发早期识别苗头分子的成熟手段。传统片段文库多由平面二维分子构成，但学界日益关注三维片段文库的构建——这类分子能更广泛覆盖化学空间，对蛋白质靶点的结合更具选择性，从而可能减少脱靶效应。
英国约克大学的彼得·奥布莱恩（Peter O’Brien）及其团队曾开发过三维片段文库，但发现所选片段中许多需要定制化多步合成，尤其在蛋白质结合功能基团以外的位置进行修饰时尤为困难。事实上，数年前阿斯泰捷锐制药（Astex Pharmaceuticals）研究人员已将片段修饰视为苗头化合物向先导化合物转化的关键瓶颈，并提出"片段友好性"概念。
此次奥布莱恩联合约克大学、阿斯泰捷锐、辉瑞、阿斯利康、Vernalis及礼来公司的科学家，设计合成了兼具形状多样性与友好性的三维片段文库。该文库包含58个片段，其中53个为新型结构，均以环戊烷、吡咯烷、哌啶、四氢呋喃或四氢吡喃等环状骨架为核心。每个片段均含芳香环或杂芳环以增强蛋白质相互作用潜力，并严格遵循"三规则"（分子量<300、氢键给体/受体≤3等），确保片段足够小且水溶性良好，能微弱但特异性地结合生物靶点。研究团队采用三种合成方法制备了16个小片段，再通过修饰其功能基团衍生出42个结构与化学特性多样的三维片段。
奥布莱恩强调，片段文库问题通常出现在苗头化合物到先导化合物的优化阶段。他解释道，与产业界的合作启发他们采用简易合成方法，"一旦获得片段苗头化合物，即可快速高效地利用该方法制备类似物"。
研究团队在钻石光源同步辐射装置的XChem设施中，针对多种治疗靶点对文库大部分片段进行筛选。该文库片段已在新冠病毒主蛋白酶、非结构蛋白3以及与侵袭性转移癌相关的糖基转移酶MGATV靶点上完成验证。
英国邓迪大学药物化学家玛丽·惠尔登（Mary Wheldon，曾师从奥布莱恩但未参与本研究）指出："这项工作的友好性设计极为关键。研究人员常因苗头化合物到先导化合物的转化涉及复杂合成而受阻，而该成果可极大加速优化进程。"
奥布莱恩补充说明，团队正在开发将二维片段苗头与三维构建模块结合的新文库策略，该方法在激酶抑制剂研发中已显现潜力。
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