血液中5hmC的表观基因组分析提供动态疾病洞察，助力药物发现和治疗监测
人类基因组计划初期，人们曾寄望DNA数据能推动新药研发。尽管基因组信息确有帮助，但仅凭DNA无法让生物制药科学家捕捉随时间变化的诸多重要生物改变。为此，研究人员需要真正动态的数据源——越来越多的学术界和生物制药实验室正通过液体活检整合表观基因组信息来填补这一空白。
位于DNA之上的表观遗传标记对环境、压力源、化学暴露和疾病等高度敏感。表观基因组学能揭示基因调控与激活的特异性特征，提供疾病发生与发展的动态视角；某些情况下，表观遗传变化可能是这些事件最早可检测的信号。从实践角度看，表观遗传数据作为易获取的生物标志物极具价值，因其保留在游离DNA和循环细胞中，使简单血液检测即可生成有用信息，无需仅依赖组织样本。表观基因组数据在生物制药领域日益重要，从生物标志物发现到包括患者选择的临床试验测试，科学家通过叠加DNA序列数据，可获得关于疾病生物学、治疗反应及耐药通路等新见解。
表观基因组分析
2017年，斯蒂夫·奎克团队在《细胞研究》期刊发表关键论文，报告了在循环游离DNA中追踪稳定表观遗传标记5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的能力。选择5hmC是因为它参与基因调控且此前已与癌症 onset 相关联。该研究中，奎克实验室分析了多种癌症类型患者的样本，识别出每种癌症类型及其阶段的特异性表观遗传模式。这一概念验证研究为表观遗传谱作为潜在预后诊断工具及癌症早期检测手段奠定了基础。
聚焦5hmC（而非典型表观遗传研究关注的5-甲基胞嘧啶5mC）是关键选择。5mC甲基化与基因组转录抑制区域相关，而5hmC存在于活跃基因及基因调控区域附近。全基因组范围内，5hmC远少于5mC，使前者成为更精确信号，后者则伴随高噪声水平。5hmC还具备流程优势：传统5mC甲基化分析需亚硫酸氢盐转化过程损伤DNA，因而需要更高DNA样本量；5hmC谱分析则可在任何DNA样本（包括游离DNA）上进行，所需样本体积或质量更少，测序深度更低即可生成全面数据。总体而言，这使5hmC成为活性疾病（如癌症 onset）的更强大生物标志物，且在药物研发中更高效经济。
生物制药领域的应用
随着更多科学家认识到5hmC表观遗传数据的价值，他们正将其应用于新疗法发现、验证及临床测试的全流程——全部基于易获取的血液样本。药物发现早期，5hmC模式的无偏基因组范围读数可提供疾病生物学洞见，揭示疾病靶点及进展机制的新线索。后续阶段，5hmC谱分析可用于筛选最可能对疗法有效的患者，基于肿瘤相关基因通路及治疗效应将人群分层为响应者与非响应者。候选疗法进入临床试验时，5hmC可帮助科学家通过开发与药物效益或不良事件风险相关的表观遗传生物标志物，实时监测治疗反应。最终，科学家能识别与治疗耐药性 emergence 相关的5hmC信号，创建更精准的耐药生物学定义，使医生在需要时快速将患者转向新疗法。
在《癌症免疫疗法杂志》中，科学家报告使用5hmC谱预测患者对免疫检查点抑制剂治疗的响应可能性。在31名非小细胞肺癌患者连续采集的150多份血液样本中，他们发现响应者在治疗首个周期即出现与非响应者不同的5hmC谱可检测变化。例如，响应者样本中免疫激活基因周围的5hmC水平更高，这与免疫疗法疾病生物学的现有认知一致。治疗前采集的样本也存在差异，表明特异性5hmC谱既可用于该疗法的患者筛选，也能实时监测治疗反应。
该方法还被用于通过染色质可及性和转录水平绘制免疫细胞图谱、识别癌症信号活性及癌细胞亚型、分析人类造血中涉及的生物过程（对表征癌前病变具重要意义），以及多项其他疾病相关研究。此外，表观基因组分析可与下一代测序数据结合，提供更全面的生物学视角。
未来展望
与罕见的DNA突变事件不同，表观遗传谱对生物变化高度敏感，能提供患者活性健康或疾病的动态视图。通过血液样本的便捷获取及表观遗传变化随时间的序列测试潜力，这些生物标志物已成为贯穿药物发现、开发和治疗全周期的重要工具。
【全文结束】
