J Clin Aesthet Dermatol. 2026;19(2):15–21.
作者单位：伯什泰因博士和魏先生任职于伊利诺伊州芝加哥市伊利诺伊大学芝加哥分校皮肤病学系；马耶夫斯卡博士任职于波兰克拉科夫ESME诊所；施莱辛格博士任职于南卡罗来纳州查尔斯顿卡罗莱纳临床研究中心。
资金支持：本文未获得资金支持。
利益冲突声明：伯什泰因博士、魏先生和马耶夫斯卡博士与本文内容无相关利益冲突。施莱辛格博士担任艾伯维、阿尔米拉尔、贝内夫、生物弗龙特拉、百时美施贵宝、埃克索科博、高德美、英赛特、诺华、再生元、SkinCure、太阳制药、UCB和维尔里卡制药公司的研究员、顾问和/或演讲者。他还报告从Avant Health获得薪资。
摘要：目的：本文旨在通过考察植物来源细胞外囊泡（PEVs）的作用机制、临床应用、疗效和安全性，评估并讨论其在临床和美容皮肤科中的治疗潜力。方法：使用关键词"植物来源外泌体"、"皮肤病学"、"皮肤疾病"、"治疗"、"炎症性皮肤疾病"、"美容"、"再生医学"、"伤口愈合"和"化疗相关皮肤毒性"完成全面文献检索。作者审阅了所有研究并纳入涉及PEVs的文献。结果：PEVs展现出多方面的治疗特性：（1）通过抑制促炎细胞因子（白细胞介素17、肿瘤坏死因子-α）进行免疫调节，（2）恢复皮肤屏障功能，（3）促进伤口和疤痕的组织再生，以及（4）有效稳定和递送治疗性载体（微小RNA、疏水性药物）。临床案例研究，特别是玫瑰干细胞外泌体，显示在特应性皮炎、银屑病、伤口愈合和化疗引起的皮肤毒性方面有效，可快速缓解症状并改善结构。局限性：当前证据受限于主要基于哺乳动物来源外泌体的临床前数据，以及各研究间PEV分离和表征方法的差异性。关于PEVs使用的临床数据在文献中仍然有限。结论：PEVs代表一类结合植物来源生物相容性与靶向治疗效果的有前景的皮肤科治疗新类别。未来研究应优先考虑控制性临床试验、生产方法标准化以及探索工程化PEVs在皮肤科精准医学中的应用。关键词：植物来源外泌体、细胞外囊泡、炎症性皮肤疾病、伤口愈合、疤痕修复、化疗引起的皮肤毒性、靶向药物递送
引言
细胞外囊泡（EVs）是小型脂质双层膜包裹的结构，由活细胞普遍分泌并存在于细胞外空间。1 根据起源细胞类型，它们的结构、功能和内容物可能显著不同。这些EVs可作为关键的细胞间信使，通过携带蛋白质、寡核苷酸、脂质和代谢物等分子在细胞间调节多种生物过程。1 外泌体是EVs的一个亚型，是多泡体膜融合后释放的内容物（腔内囊泡），而外泌体通常构成从质膜出芽形成的EVs。1,2 这些纳米生物分子有望在临床环境中用作诊断和预后生物标志物，以及增强的治疗替代品。2,3
由于其独特的组成和内容物，这些分子表现出具有重要治疗潜力的特性，包括炎症调节、免疫调节、组织再生、药物递送和靶向治疗。4-6 将EVs作为治疗剂的研究仍处于早期阶段；然而，研究发现的加速以及临床试验和案例报告的出现表明其未来应用的巨大潜力。大多数EV研究的主要模型集中在人源细胞EVs上，特别是间充质细胞和在皮肤病学应用中的脂肪组织干细胞EVs。7-9 外泌体已被证实参与炎症性和自身免疫性皮肤疾病（如银屑病、特应性皮炎（AD）、白癜风和皮肤系统性红斑狼疮（SLE））的诊断和治疗。3 此外，间充质干细胞（MSC）来源的外泌体在伤口愈合和预防疤痕形成中表现出再生和抗纤维化特性。3 然而，由于体外或生物液体纯化程序的成本和相对低产量，这些EVs的大规模生产面临挑战。10 因此，植物来源EVs因其可持续和丰富的来源而成为一种自然替代品。11
植物EVs（PEVs），包括植物来源的外泌体，已被证明在多种疾病中有效。诸如能够穿过血脑屏障、高循环时间和生物利用度以及靶向细胞摄取的潜力等特性，使这些囊泡成为药物递送的理想候选者。1 与哺乳动物来源的外泌体一样，植物来源的外泌体携带大量内容物，扩大了它们的功能和治疗效果。1 PEVs携带的蛋白质常参与调节植物应激反应、细胞壁稳定性和通透性、细胞分裂、膜运输以及细胞内或细胞外运输的物流。12 PEVs的脂质组成也改变了它们与邻近细胞（尤其是动物细胞）相互作用的能力。11 PEVs含有大量微小RNA（miRNAs），据推测其功能是靶向细胞外微生物群13并介导跨王国通讯。14 总体而言，PEVs有助于促进植物细胞间和细胞-微生物相互作用，增强免疫反应，并维持结构稳定性。11,12
PEVs穿透表皮并与真皮细胞相互作用的确切机制尚未完全了解。与角质形成细胞和真皮成纤维细胞的相互作用可能由配体受体介导的网格蛋白或小窝蛋白依赖性内吞作用和/或微胞饮作用介导。1,15 不同膜脂质（如磷脂酸）的组成也被认为发挥作用。15 局部应用方面，与物理治疗（如微针或激光）的协同应用可能通过绕过经皮吸收来增强真皮摄取，在临床报告中显示出疗效。16,17 同样，PEVs在各种局部配方中保持稳定性的机制仍在研究中。含有PEVs的原型局部产品临床使用表明其稳定性和有效摄取。17-20 Kim等人21测试了叶来源细胞外囊泡对抗各种防腐剂和分离程序的稳定性，发现在4°C储存条件下，使用防腐剂1,3-丁二醇时具有可靠的稳定性和有希望的细胞摄取。需要进一步研究以充分阐明和优化PEVs在局部配方中的稳定性。
PEVs治疗潜力的证据不断增长，涵盖了临床前研究中广泛的各种疾病。最新文献表明PEV在炎症和免疫失调综合征、恶性肿瘤、肝脏、心脏和胃肠道（GI）疾病以及传染病的治疗中有效。1 本综述旨在总结目前可用的数据，并展示PEVs在临床皮肤病学中的应用，特别是与炎症性皮肤疾病管理、皮肤伤口愈合和疤痕、美容和美学以及癌症治疗引起的皮肤相关毒性相关。
炎症性皮肤疾病
免疫激活、细胞因子信号传导和细胞通讯驱动保护性和病理性过程。1 越来越多的临床前证据证实了PEVs在各种炎症条件下强大的免疫调节作用。1 来自葡萄、姜、西兰花和葡萄柚的PEVs在结肠炎小鼠模型中显示有效，包括降低促炎细胞因子（肿瘤坏死因子[TNF]α、白细胞介素[IL]6、IL-1β）、增强肠道上皮修复和恢复微生物组平衡。22,23 大蒜和苦瓜PEVs被发现调节Toll样受体4（TLR4）/髓样分化初级反应88（MyD88）信号传导和氧化应激，24 而番茄外泌体通过选择性抑制病原菌并促进益生菌生长来防止生态失调。25 还有证据表明PEVs可以在体外控制免疫细胞活性：柠檬来源的囊泡抑制巨噬细胞中的核因子（NF）-κB/细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导，芹菜根EVs抑制T细胞活化，葛根外泌体促进抗炎M2巨噬细胞极化。26 通过TNF-α/NF-κB激活也观察到免疫刺激作用，表明其对上下文依赖性应用的重要性。1,27
关于外泌体在炎症性皮肤疾病中影响的大多数研究涉及哺乳动物来源EVs的使用，并已发现有前景的抗炎和免疫调节作用。3,28-30 关于PEVs的数据也支持其抗炎能力。卷心菜和红卷心菜外泌体在减少炎症的同时刺激角质形成细胞生长，31 而柠檬来源的PEVs可抵抗氧化应激并通过有限的不良反应加速伤口愈合。32 芦荟囊泡显著抑制皮肤细胞中的关键炎症细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）并通过调节胶原活性改善伤口修复。33 在AD和银屑病模型中，葡萄柚EVs与干细胞结合具有靶向抗炎作用，突显PEVs作为炎症性皮肤疾病的多靶点治疗的潜力。34 然而，PEVs的证据较少，直到最近还缺乏支持其有效性的临床研究。
特应性皮炎。AD影响全球15%至20%的儿童和高达10%的成人。35,36 疾病严重程度与该疾病过程中独特的特定细胞因子谱和生物标志物相关。IL-4和IL-13在AD中特别上调，导致表皮完整性受损并放大Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）介导的炎症。IL-31、IL-33和白三烯直接诱导瘙痒并维持瘙痒-抓挠循环。37,38 目前证据最充分的治疗方法包括局部皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、罗氟司特、他吡那非、鲁索利替尼和克立硼罗，以减少活动性炎症和瘙痒并维持缓解。然而，长期使用皮质类固醇与不良反应相关。39 难治性AD的系统治疗主要涉及抗IL-4/IL-13生物制剂度普利尤单抗和特瑞普利单抗，以及最近的勒布利珠单抗（抗IL-13）；这些已被证明安全且疗效极佳。39 然而，这些疗法通常面临获取障碍，如财务成本、可用性和不良反应谱的差异。
越来越多的证据表明，外泌体，特别是哺乳动物细胞来源的外泌体，在AD模型中发挥多方面的抗炎和屏障修复作用。3 皮下或静脉注射脂肪组织来源干细胞（ADSC）外泌体降低了AD炎症标志物，如血清免疫球蛋白E（IgE）、免疫细胞浸润和促炎细胞因子，同时在小鼠模型中恢复了角质层水合作用和表皮神经酰胺产生。9,28 ADSC外泌体还被发现可使参与屏障功能、脂质代谢和免疫反应的失调基因正常化。29 成纤维细胞来源的外泌体恢复了角质形成细胞中的关键屏障蛋白（丝聚蛋白、兜甲蛋白、末端分化蛋白），促进皮肤加速恢复。40 这些发现强调了外泌体同时解决免疫失调和屏障缺陷的能力，使其成为长期AD治疗的有吸引力的候选者。
通过工程化外泌体表达或携带治疗性载体可以实现进一步的治疗效果。工程化富集miR-147a的ADSC外泌体被发现通过靶向血管内皮生长因子A mRNA的3'-UTR来抑制血管生成，同时抑制肌细胞增强因子2A-胸腺基质淋巴细胞生成素轴，从而减少体内和体外AD模型中的炎症反应。这实现了病理性血管生成和炎症信号传导的双重调节，支持了工程化miRNA基础外泌体治疗AD的潜力和精确性。30
关于植物来源外泌体在AD治疗中应用的文献有限。在一项研究中，Huang等人34将葡萄柚来源的类外泌体纳米囊泡与CCR6工程化牙龈MSC来源的外泌体融合。随后将杂交分子装载疏水性免疫抑制剂CX5461，提供稳定的递送机制。34 这些装载的杂交囊泡增强了对CCL20丰富炎症病变的靶向，表现出固有的抗炎和抗氧化作用，并将CX5461递送到受影响的组织，导致细胞周期停滞。在2,4-二硝基氯苯诱导的AD小鼠模型中，静脉给药显著降低了疾病严重程度评分，到第21天保持低免疫原性，同时在减少临床症状（红斑、鳞屑）和炎症细胞因子表达方面优于标准地塞米松治疗。34
一项最近发表的使用玫瑰干细胞外泌体治疗各种皮肤病的病例系列报告了AD中外泌体的临床疗效。17 在代表性病例中，一位21岁患有慢性苔藓化手部湿疹的女性在接受2周大马士革玫瑰干细胞外泌体（RSCE）局部应用后，左手上症状性瘙痒完全缓解，病变显著改善。她的右手用先前使用的润肤剂对照治疗，保持不变。值得注意的是，这些临床益处在6周随访时持续存在，患者报告皮肤平滑度和水合作用持续改善，显示出快速和持久的效果。这些发现与临床前模型中证明的抗炎和屏障修复机制相关，并突显了PEVs潜在临床应用的临床安全性和有效性。
银屑病。银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病，影响全球2%至4%的人口，斑块型银屑病约占病例的80%至90%。28,39 它与显著的发病率相关，包括银屑病关节炎、心代谢综合征和抑郁症。39,41 银屑病的发病机制广泛与皮肤中失调的自身免疫反应和促炎细胞因子（如IL-23/IL-17）的产生相关，导致角质形成细胞过度增殖和持续炎症。28,42 与AD类似，银屑病的管理依赖于继续使用抗炎局部药物，如皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂，以及局部维生素D类似物。41 生物制剂和JAK抑制剂已彻底改变治疗；然而，这些药物面临类似的获取障碍，且停药后疾病复发很常见，凸显了对新型治疗策略的需求。28,41
外泌体在许多临床前模型中对银屑病中失调的免疫反应显示出疗效。43-45 表皮干细胞来源外泌体的局部应用降低了咪喹莫特诱导的银屑病小鼠中异常的细胞因子水平。43 皮下注射人脐带MSC外泌体能够进一步抑制角质形成细胞中的致病细胞因子，抑制树突状细胞活化，促进巨噬细胞向其抗炎M2形式极化，并抑制T细胞增殖。44,45 两种外泌体在各自的小鼠模型中均导致银屑病病变的临床观察改善。43-45
外泌体还能够维持各种载体的生物稳定性，包括核酸和疏水性药物，以及高效的靶向能力。46,47 脐带MSC外泌体在递送miRNA寡核苷酸以通过靶向辅助T细胞17（TH17）细胞并降低皮肤病变中炎症细胞因子来抑制银屑病方面有效，提高了药物稳定性和递送效率。48 同样，角质形成细胞来源的外泌体装载了托法替尼，与单独使用托法替尼相比，显示出增强的降低TNF-α、IL-23和IL-6表达的效果。49
在最近的一项临床试验（n=12）中，皮内注射50μg、100μg和200μg剂量的脂肪组织来源MSC外泌体显著改善了银屑病斑块，主要是较高剂量（100-200μg）显示出最显著的效果。这些外泌体治疗导致病变厚度、红斑和浸润的临床减少，而组织检查显示下调银屑病炎症标志物并上调抗炎细胞因子FOXP3和IL-10。重要的是，治疗耐受性良好，仅出现轻微短暂的注射部位反应，无明显不良反应，为外泌体的安全性提供了支持证据。然而，鉴于样本量小且缺乏长期随访，需要更稳健的试验来进一步表征临床环境中外泌体的特征。50
伤口愈合和疤痕
PEVs在调节伤口修复、疤痕形成和疤痕修复方面具有巨大潜力，代表了组织再生的新方法。新兴证据表明PEVs可以加速上皮化，减少纤维化，并恢复细胞外基质稳态。51
伤口愈合。正常的伤口愈合过程涉及四个阶段：止血、炎症、纤维增殖和重塑。52 任何阶段的失调，如过度炎症、上皮化延迟或异常胶原重塑，都可能导致病理性结果（即肥厚性疤痕、慢性伤口）。鉴于外泌体在失调炎症中的已证实疗效，PEVs可能在伤口愈合和组织再生管理中发挥作用。
在实验模型中，PEVs表现出抑制炎症和坏死性凋亡，同时增强再上皮化和毛囊干细胞活化，导致小鼠模型中的无疤痕再生。53 证据还表明它们可能促进成纤维细胞增殖、胶原合成和血管生成，同时抑制异常肌成纤维细胞分化。54 其他研究表明，小麦外泌体促进皮肤细胞增殖和迁移以及I型胶原合成，55 甜菜汁外泌体增强胶原产生，56 芦荟EVs通过刺激血管生成防止伤口慢性化。57 这些天然的抗炎和伤口稳定特性与稳定疏水性植物化学物质的能力相结合，为PEVs作为药物载体提供了潜力，可在伤口愈合中提供协同治疗活性。柑橘外泌体装载多柔比星的进一步报道显示，通过成纤维细胞刺激提供双重治疗效果和加速术后伤口闭合。58
一项先前发表的病例系列评估了RSCEs的临床疗效，并提供了在临床环境中加速各种损伤类型伤口愈合的证据。17 在烧伤损伤（饮料引起和日晒）中，局部RSCE应用在6-7天内实现了完全上皮化，治疗的日晒伤中无残留色素沉着。在创伤性伤口病例中，一位42岁的患者腿部裂伤已持续2周，在使用常规愈合霜停滞进展后，接受每天两次RSCE治疗4天内显著改善。最后，在37岁男性颈部激光磨削治疗后的愈合中，一侧用RSCE应用治疗，另一侧自发愈合。RSCE治疗侧在治疗第6天完全愈合，而另一侧愈合延迟。此外，患者报告治疗侧症状改善，突显了PEVs在化妆品后消融愈合中的潜在应用。17
瘢痕疙瘩、肥厚性疤痕和疤痕修复。哺乳动物来源的外泌体与通过多种机制显著的抗疤痕潜力相关。系统给予的脂肪组织来源外泌体通过下调胶原表达和促进重塑，在后期减少了疤痕形成，而人诱导多能干细胞来源的外泌体增强了再上皮化、血管生成和胶原成熟，类似于上述伤口愈合机制。59 富含抗纤维化载体的ADSC来源外泌体在体外抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖、迁移和胶原合成，并促进这些细胞的凋亡，同时抑制这些细胞的细胞外基质产生，减少瘢痕疙瘩组织外植体中的胶原和血管生成。60,61
在一项面部痤疮疤痕的临床研究中，ADSC来源的外泌体与点阵二氧化碳（CO2）激光结合应用于萎缩性痤疮疤痕，导致加速伤口愈合并减少激光后不良反应。62 关于PEVs，一项关于RCSEs的病例系列在疤痕修复方面显示出显著改善，包括皮肤颜色和质地，当与微针治疗结合用于管理一位36岁男性的面部疤痕时，该患者先前每6周接受一次病灶内类固醇注射。17 这些发现，加上支持外泌体在疤痕管理中效果的大量临床前数据，预示着未来对PEVs在伤口愈合和疤痕修复中临床疗效研究的重要性。
美容应用
外泌体用于抗衰老治疗的应用正在增加，特别是鉴于它们在调节细胞间通讯和成纤维细胞功能方面的已证实能力。哺乳动物来源外泌体的研究表明，它们在各种体外研究中具有增加胶原和弹性蛋白合成、减少紫外线诱导的细胞损伤以及逆转衰老真皮成纤维细胞的潜力。59,63-65 鉴于已建立的美容和治疗效力，芦荟EVs被研究以进一步调查其在体外的潜在功效。66 除了确认其剂量依赖性抗氧化活性外，这些EVs还表现出启动抗氧化防御机制和通过调节信使RNA（mRNA）表达刺激伤口愈合过程的能力，突显了其作为再生剂使用的潜在机制。66 人参EVs在体外也被证明对细胞衰老和色素沉着具有保护作用，且未观察到细胞毒性。19,67
此外，来自多种药用草药的EVs在体外对参与黑色素合成的关键酶显示出显著的抑制作用，可能对治疗色素沉着过度有用。1 这些EVs通过降低基因表达、抑制氧化应激等黑色素生成因子以及减少健康女性志愿者表皮中的黑色素含量发挥作用。67 使用RCSEs的病例系列中的患者在与微针治疗结合时，在面部色素沉着和黄褐斑以及皮肤表面平滑和改善水分保持方面经历了显著改善。17 多项研究报告了哺乳动物来源外泌体在促进毛囊发育和生长用于斑秃方面的功效，并在体内和体外研究中产生加速生长期诱导和增加毛囊角质形成细胞活性。68
化疗相关皮肤毒性
系统性癌症治疗引起的皮肤毒性代表了一个频繁且通常限制剂量的充分治疗挑战，各种治疗类别中出现不同的模式。69 常见的毒性包括放射性皮炎、脱发、药物诱导的丘疹鳞屑疹和激酶抑制剂相关的光敏感。70 这些给患者带来负担，导致显著的功能和情感障碍。71 表皮生长因子受体抑制剂（EGFRi），用于治疗多种恶性肿瘤，如转移性结直肠癌和乳腺癌，由于其相对有利的全身毒性谱而越来越多地使用72；然而，皮肤相关毒性很常见。73,74
EGFRi的皮肤不良反应包括痤疮样皮疹、干燥或瘙痒性皮疹和角化过度毛囊综合征，经常导致治疗中断，偶尔需要住院。75,76 其他皮肤副作用是脱发、睫毛过长和指甲疾病。73 虽然这些可能随着治疗过程而减轻，但丘疹脓疱疹/毛囊炎、毛发异常、干燥症、甲沟炎以及更罕见的黏膜炎持续数月，突显了这些毒性的慢性性质。74 大多数反应的机制源于EGFRi对角质形成细胞分化的影响和皮肤中炎症的增加。77,78 目前的管理包括润肤剂、局部皮质类固醇、口服四环素或全身性糖皮质激素。79 这些治疗的疗效有限，通常提供不完全缓解并伴有复合免疫抑制风险，72,79 突显了需要新型疗法来预防或逆转这些病理而不损害抗癌疗效。
关于外泌体用于治疗这些皮肤毒性的文献有限。最近的文献讨论了MSC来源外泌体在管理辐射引起的毒性方面的意义，在辐射引起的皮肤、骨骼和肺损伤中产生保护和再生作用。80 Yang等人76进一步讨论了干细胞外泌体作为辐射引起皮肤毒性的潜在治疗方法，指出它们在小鼠模型中与安慰剂对照相比促进伤口愈合的疗效。Fan等人78指出间充质干细胞来源外泌体作为"诱饵"在小鼠模型中减少和逆转多柔比星引起的心脏和肝脏毒性的治疗功效。
PEVs可能是一种有前景的化疗相关皮肤毒性疗法，因为它们具有细胞介导和细胞因子炎症调节的能力、高生物相容性和有利的副作用谱。最近的一项病例研究描述了RSCE在治疗一名41岁转移性结直肠癌女性患者的难治性EGFRi诱导痤疮样皮疹和瘙痒中的使用。18 在失败多种标准疗法（包括口服抗组胺药和局部皮质类固醇）后，最初就诊时将大马士革RSCE局部应用于面部受影响区域，之后每天两次。患者实现了快速症状缓解，报告1小时内瘙痒减少，到第3天完全缓解。对受影响区域的临床评估显示皮肤红斑和痤疮样病变显著改善，成功导致进一步用RSCE富集软膏治疗髋部病变，效果相似。18 缓解的机制可能与RSCE介导的关键炎症细胞因子（如IL-6、IL-1β和TSLP）下调相关。3, 9, 34, 81 这些发现突显了PEVs通过靶向细胞因子调节解决EGFRi毒性的急性和慢性屏障破坏方面的潜力。鉴于PEVs在维持抗癌疗效的同时提高治疗耐受性和生活质量的潜力，有必要进一步研究PEVs在EGFRi相关皮肤毒性中的应用。
结论
PEVs有潜力通过靶向各种皮肤病中的核心病理过程成为多功能治疗剂。它们固有的抗炎、促再生和屏障修复特性使它们能够同时调节免疫失调、成纤维细胞活性和上皮修复。临床案例研究，特别是涉及RSCEs的研究，观察到快速症状缓解和结构改善。PEVs可以通过改善安全性谱和减少纯化哺乳动物来源外泌体相关的成本来克服传统疗法的关键局限性。此外，PEVs在治疗化疗相关皮肤毒性和作为稳定、精确的药物递送通道方面具有前景。需要额外的临床数据来进一步验证其有效性和长期安全性。随着该领域的发展，PEVs可能会重新定义皮肤病学护理并增强纳米治疗的精确性。
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