摘要
主动脉瓣狭窄（AS）是一种进展性瓣膜性心脏病，其特征是通过主动脉瓣的血流受限，如果不及时处理，会导致显著的发病率和死亡率。AS的治疗传统上依赖于手术主动脉瓣置换术（SAVR），但近年来经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的应用逐渐增加。TAVR已改变了症状性重度AS的管理，并被批准用于不同手术风险水平的患者。然而，TAVR在65岁以下患者中的应用增加，给心脏瓣膜团队（HVTs）带来了挑战，因为年轻患者的预期寿命可能超过瓣膜的耐用性。65岁以上患者通常使用生物瓣膜治疗，但在TAVR与SAVR之间的选择仍存在显著不确定性。
关键词：主动脉瓣狭窄；心脏团队策略；TAVR；SAVR；个体风险概况
1. 引言
无论是通过手术还是介入治疗进行主动脉瓣置换，对于严重主动脉瓣疾病患者的生存率提高、症状缓解和左心室功能维持都是必要的[1,2]。主动脉瓣狭窄是西方世界中最常见的瓣膜疾病，估计在50至59岁人群中患病率为0.2%，而在80至89岁人群中则接近10%。Roleder等人指出，主动脉瓣狭窄不仅具有高发病率和死亡率，还对医疗系统造成重大经济负担[3]。手术主动脉瓣置换术（SAVR）在传统主动脉瓣狭窄管理中正逐渐被经导管主动脉瓣置换术（TAVR）取代[4]。多项随机临床试验表明，TAVR在死亡率、卒中和再住院率方面表现出非劣效甚至优于SAVR[5,6]。文献中“TAVI”（经导管主动脉瓣植入术）和“TAVR”（经导管主动脉瓣置换术）常可互换使用，其中“TAVR”在北美更常见，“TAVI”则更常见于欧洲，这种术语差异反映了地域习惯而非技术操作的不同。
根据STS/TVT（胸外科医师协会/经导管瓣膜治疗）数据，TAVR已被批准用于所有需要钙化性主动脉瓣狭窄干预的风险等级患者，并已成为这些患者的主要干预方式[5,6,7,8,9,10]。在股动脉通路不可行的情况下，可根据患者的解剖和临床特征考虑替代血管入路进行TAVI，包括经腋动脉、经锁骨下动脉、经颈动脉、经腔静脉、经主动脉和经心尖途径[11,12]。由于基于风险分层的适应症扩大，TAVR在这一人群中的使用迅速增长，使其成为该类患者的主导治疗模式，无论年龄如何[10]。这已在多项研究中得到证实[10,11,12,13,14,15]。这种增长部分归因于患者对微创方法的偏好。Marsh等人的益处-风险研究表明，60岁以下患者愿意接受TAVR相关的更高临床风险，以换取其微创优势[16]。在TAVR应用于65岁以下患者日益增多的情况下，这对管理预期寿命可能超过瓣膜耐久性的年轻患者的心脏瓣膜团队（HVTs）构成了挑战。对于无症状重度主动脉瓣狭窄患者，早期经导管主动脉瓣置换术（TAVR）策略相比临床监测可显著降低死亡、卒中或计划外心血管住院的发生率[17]。采用多学科、以患者为中心的共享决策（SDM）治疗方法，结合解剖考虑、循证程序和患者偏好，对于弥合推荐行动与患者期望之间的差距至关重要（图1）。年龄与风险之间的相关性尚不明确，因为在低风险TAVR与手术主动脉瓣置换术（SAVR）的比较研究中，仅少数患者年龄低于65岁[6,7]。例如，在PARTNER-3试验中，TAVR和SAVR组分别仅有6.9%和7.9%的参与者年龄低于65岁[6]。因此，低风险TAVR对比SAVR的试验结果在年轻患者中的适用性有限。
图1. 共享决策策略。
患有主动脉瓣狭窄的患者必须就瓣膜选择做出关键决定：生物组织瓣膜虽然模拟自然瓣膜的功能，但使用寿命有限；而机械瓣膜虽耐用，但需终身抗凝治疗，且与较高生命预期相关[18]。
手术与经导管治疗之间，以及机械瓣膜与生物瓣膜之间的选择取决于多种参数，如年龄、预期寿命、抗凝耐受性和个人偏好。Heidenreich等人（2022）指出，对于50至65岁的患者，机械瓣膜和生物瓣膜均被同等推荐[20]。但对于65岁以上的患者，SARV与TAVR之间的选择仍存在显著模糊性，指南建议也较为宽泛。
年龄阈值是预期寿命的代名词，因为没有明显合并症的65岁以下患者预期寿命较长，因此更容易经历长期术后问题。接受手术或TAVR治疗的重度主动脉瓣狭窄患者在5年后出现致残性卒中或全因死亡的风险相似[21]，进一步支持对该人群推荐SAVR[19,22]。
2. 病理生理学
主动脉瓣狭窄是由机械应力引起的内皮损伤所启动的炎症过程，随后发生脂质浸润、纤维化、小叶增厚，最终导致钙化[23]。钙化性主动脉瓣狭窄导致小叶僵硬增加和主动脉瓣口收缩，形成跨瓣压力梯度[24]。主动脉瓣狭窄有一个长期的亚临床阶段，此阶段表现为动脉硬化，即瓣膜发生钙化但无跨瓣压差的存在。随着病情发展，主动脉瓣进一步缩窄，伴随左心室压力超负荷和继发性左心室肥厚（LVH），进而产生主动脉瓣狭窄的经典三联征症状：心力衰竭、晕厥和心绞痛[25]。
在钙化性主动脉瓣狭窄中，瓣膜小叶经历渐进性增厚、纤维化和钙化。这种变化导致瓣膜硬度增加，小叶运动减少，瓣口逐渐变窄，与风湿性心脏病的小叶融合不同。钙化性主动脉瓣狭窄由涉及生化、体液和遗传因素的活跃炎症过程引起。动脉粥样硬化的起始事件被认为是由于机械应力升高和剪切应力降低所造成的内皮损伤。这种损伤引发了狭窄瓣膜中独特的病变进程。内皮损伤或破坏可以促进脂蛋白进入瓣膜内皮并在炎性区域积累[26,27]。与动脉粥样硬化相关的载脂蛋白，如低密度脂蛋白和脂蛋白(a)，在早期主动脉瓣病变中被发现并经历氧化修饰[26]。氧化修饰的脂蛋白具有显著细胞毒性，并能诱导强烈的炎症反应和后续矿物质沉积[28]。内皮损伤结合脂质沉积启动了瓣膜内的炎症反应。炎性细胞和细胞因子在刺激和建立导致瓣膜硬度增加的纤维化和钙化过程中起着关键作用。与这些血管相关的出血现象十分显著，发生在78%的重度AS患者中，并与新生血管形成、巨噬细胞浸润和疾病加速进展相关[29,30]。狭窄的主动脉瓣显示显著增厚，这是由纤维组织堆积和细胞外基质重塑造成的[31]。肾素-血管紧张素系统被认为影响这一纤维化过程。在狭窄的主动脉瓣中，组织血管紧张素转换酶（ACE）和血管紧张素II均上调，并且在瓣膜肌成纤维细胞上检测到血管紧张素受体[32]。瓣膜钙化是主动脉瓣狭窄进展的重要因素，可通过CT测量。瓣膜钙化与瓣膜严重程度[33]、疾病进展[34]以及症状和不良事件的发生有关[35]。在主动脉瓣狭窄的初始阶段，钙化由含有羟基磷灰石的结节组成，沉积在一个类似骨基质的结构上，该结构包含胶原蛋白、骨桥蛋白和其他骨基质蛋白[36,37,38]。随着主动脉瓣狭窄的发展，钙化发生重塑，在疾病的后期阶段识别出板层骨、微骨折和造血组织[37]。
主动脉瓣狭窄定义为瓣膜开口狭窄，导致左心室在收缩期向主动脉射血受阻（图2）。
图2. 主动脉瓣狭窄的病理生理学。
这种梗阻增加了左心室的压力，迫使心脏更加努力地将血液泵过狭窄的瓣膜。慢性高血压导致左心室肥厚（LVH），即心肌增厚以应对增加的工作量。最初，这种肥厚有助于在瓣膜狭窄的情况下维持心输出量。随着AS的发展，心脏的代偿机制可能变得不足，从而导致心脏功能障碍。肥厚的心肌可能变得更为僵硬，损害其在舒张期放松和充分充盈的能力，可能导致心力衰竭[38]。主动脉瓣狭窄通常表现为劳力性呼吸困难、疲劳、心绞痛或晕厥。未经治疗的重度主动脉瓣狭窄可能导致显著的心脏并发症，如心力衰竭和心律失常[39]。
3. 遗传的作用
钙化性主动脉瓣狭窄（CAS）的生长阶段以反复的纤维化和钙化为特征[40,41]，炎性瓣膜间质细胞（VICs）通过分泌基质金属蛋白酶和采用肌成纤维细胞表型促进纤维化[41,42]。瘢痕组织成为钙化的基础，其中炎症诱导的VIC凋亡导致弥漫性微钙化，这是因为释放了凋亡小体[43]。微钙化因来自血管间质细胞和巨噬细胞释放的钙化微泡而增强[43,44]。随后，VICs通过采用成骨细胞样表型诱导宏观钙化，这一过程由骨生成介质失调促进，包括骨形态发生蛋白2和NOTCH1[40,41,45,46,47]。脂蛋白(a) (Lp(a))先前被证明能够促进VIC分化[48]。AS的进展是多因素的，Lp(a)水平和NOTCH1功能都受到遗传变异的影响[47,48,49]（图3）。
图3. 遗传学的作用。
此外，针对Lp(a)的创新疗法基于该分子结构的确定、其在CAS发病机制中的作用及其相关遗传学和作为可测生物Server error: POST resulted in a 500 Internal Server Error` response:
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96]。
6.3 瓣膜耐久性
所有生物瓣膜（Bv）都会逐渐退化和失效。外科瓣膜长期有效性的标准是无再干预生存率。使用无再干预率来评估经导管瓣膜功能障碍（SVD）会低估其实际发生率。目前缺乏比较SAVR和TAVR后结构性瓣膜功能障碍（SVD）的长期临床试验数据。既往研究主要纳入高风险和老年患者，这些人群预期寿命有限，而TAVR设计的各种改进也使比较变得复杂。
Thyregod等人报告称，在CoreValve TAVR与SAVR比较中，10年严重SVD的发生率更低（1.5% vs. 10.0%），非SVD事件发生率也较低（10.2% vs. 31.9%），这归因于更少的严重PPM和平均梯度，尽管他们在临床瓣膜血栓形成、心内膜炎或生物瓣膜失效率方面未观察到差异[95]。Mack等人发现，Sapien 3和手术主动脉瓣置换术（SAVR）的5年严重结构性瓣膜退变（SVD）率相同，SVD相关瓣膜失效和再次干预率也相似[8]。Forrest等人指出，TAVR的四年再干预率为1.3%，而SAVR为1.7%[9]。O’Hair等人对生物瓣膜失效率进行了5年的汇总分析，结果显示SAVR的失败率为15.4%，而TAVR为9.6%。无论AVR治疗方式如何，生物瓣膜失效均与五年内心脏死亡、心血管死亡和再住院风险升高有关[97]。
6.4 机械瓣与生物瓣主动脉瓣置换术
为中年患者选择手术瓣膜时，外科医生和患者需权衡每种瓣膜类型的利弊，并考虑患者的偏好和生活方式因素[98]。机械瓣膜与较长的使用寿命和较低的再干预率相关；然而，它们也与血栓形成倾向、终身抗凝需求以及出血并发症的风险相关，这些都可能显著影响生活质量[99,100]。生物瓣膜无需终身抗凝，血栓栓塞和出血风险显著降低；但结构性瓣膜退变（SVD）可能会随时间推移而发生，需要再次干预[101,102,103,104,105,106]。在年轻患者中，SVD似乎会加速[100,107,108,109]。新一代经皮生物瓣膜的发展引入了另一种策略，旨在避免抗凝治疗和重复胸骨切开术[108,109]。在过去二十年中，机械瓣膜（MVs）在手术主动脉瓣置换术（SAVR）中的使用已大幅下降。
主要权衡在于生物瓣再手术的风险与机械瓣长期抗凝治疗的困难[110]。比较现代假体的随机临床数据较少[111,112]，但有明确趋势表明，在最近几十年中，无论是主动脉瓣还是二尖瓣位置，生物瓣的使用量都在增加[113]。近年来，70岁以下患者的生物瓣使用量在主动脉和二尖瓣位置都有所上升[113,114]。尽管这一变化主要受到允许更广泛年龄范围使用两种假体的新指南推荐的影响，但现有证据并未发生重大改变[115,116]。过去，机械瓣主要被认为适用于年轻患者，因为其具有更长的耐用性；但随着生物瓣耐久性的提升，其使用率也随之增加[110]。关于中年患者的矛盾证据使机械瓣和生物瓣之间的选择变得复杂[110,117,118,119]。65岁或以下患者的生存率从89%到97%不等[119,120,121,122]。研究之间生存率差异的原因尚不清楚，因为包含旧代瓣膜的研究与使用新代瓣膜的研究结果存在矛盾[123,124] vs [125,126]。
缺乏一种假体相较于另一种假体在生存率上的显著优势，使得决策更多地转向生活方式因素，如抗凝治疗和监测的负担，以及主要发病率的相对风险，主要是卒中、再次手术和重大出血事件（图4）。
图4. 决策算法。
发表的试验显示，年轻患者使用不同瓣膜的不良反应相似。中年患者的五年免于再干预率从91.5%至96.3%不等[119,120,121,122]。五年免于血栓栓塞事件率在95%至98.1%之间[121,122]。中年患者的五年免于心内膜炎率在97%至95.8%之间[119,122]。
先前针对该问题的荟萃分析得出的结果不一致[127,128]，尽管这些研究排除了Goldstone等人进行的最大规模观察性研究，后者按年龄分类比较了MVs与BVs的结果[109]。Zhao等人确定MVs和BVs在死亡风险上相当[126]。遗憾的是，结论受到限制，因为约50%的研究为未采用倾向评分匹配（PSM）或逆概率加权（IPW）的观察性试验。BVs的总体死亡估计值较高，而荟萃分析结论基于仅限于60–70岁患者的亚组分析，其中88%的数据来自未采用PSM或IPW的观察性研究。Diaz等人仅分析RCTs和PSM研究，发现BVs与更高的死亡率相关[127]。使用PSM或IPW方法的已发表观察性研究受制于样本量较小的局限性。这种变化与临床实践的转变相吻合，导致大多数50–69岁的患者现在接受BVs治疗[113,114,129]。这种转变的原因需要解释。其中一个原因是此期间发布的临床证据，其中大量观察性研究主要表明在50–69岁人群中两种瓣膜类型在死亡率上没有差异[127]。患者偏好BVs可能归因于问题出现的时间。虽然机械瓣的主要后果——出血，在术后立即显现并影响生活方式，生物瓣的再手术则是未来潜在的问题，造成了一种虚假的安全感。文献中广泛记录了这种偏见[130]。
推动向BVs转变的因素还包括经导管主动脉瓣置换术（TAVR）和瓣中瓣（ViV）TAVR程序的日益普及。数据显示，在引入TAVR后，尽管外科主动脉瓣置换术（AVR）总数保持不变，但它显著影响了瓣膜的选择，使得偏好生物瓣膜（BVs）的年龄标准降低了8岁（从68岁降至60岁）[131]。这种影响有两个原因：一是为了“竞争”偏好微创BVs手术的患者，二是通过使用ViV TAVR可以规避BVs再手术最令人担忧的并发症[132]。
未来临床实践的进步可能会影响BVs相对于MVs的风险/收益比。抗凝治疗的并发症受国际标准化比率（INR）波动的影响。通过家庭监测改善INR管理可减少与抗凝相关的临床事件[133]。将低风险患者的INR目标降低已被证明可减少MVs相关抗凝并发症[134]。此外，新型MVs设计允许更低的目标INR，这也减少了出血事件的发生率[135]。
改善瓣膜再手术的结果可能导致需要再手术的BVs患者存活率提高。在经验丰富的中心，再AVR的死亡率可低至2.5%[110]。然而，在分析大型数据库时并非如此，其中再AVR后的死亡率约为9%[110]。
最新指南已将建议使用机械瓣膜（MVs）的年龄下调至美国心脏病学会/美国心脏协会指南中的50岁以下[19]，并在欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科协会（EACTS）指南中的主动脉位置下调至60岁以下，二尖瓣位置下调至65岁以下，表明这一趋势可能将继续[115]。
7. 结论
主动脉瓣狭窄是一项重要的临床挑战，尤其是在老年人群中其患病率不断上升的情况下。AS患者在TAVR与SAVR之间的选择仍是一个重要争议点。结合可用数据与患者对经皮疗法和快速恢复的偏好，可能会促使TAVR成为重度AS患者的一线治疗方案。然而，对于65岁以下的低风险TAVR患者，关于长期生存和假体耐久性的数据仍然不足。讨论应聚焦于优化初次手术结果并评估未来再干预的可能性。有效的患者选择、共同决策和多学科心脏团队策略对于根据个体风险概况和解剖因素定制治疗至关重要。下一代瓣膜设计和微创技术有望进一步改善治疗策略。持续的研究、长期结果数据以及临床指南的完善对于确保基于证据、以患者为中心的AS管理至关重要。
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