摘要
急性心力衰竭(AHF)是心脏功能突然恶化的临床综合征，常由心肌缺血、压力超负荷或心毒性损伤触发。其病理生理核心是细胞内信号转导级联反应的激活，其中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路因参与炎症、凋亡、肥大和不良心脏重构等过程备受关注。经典MAPK级联反应——包括细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、p38 MAPK和c-Jun N端激酶(JNK)——可被血管紧张素II(Ang II)、醛固酮、内皮素-1(ET-1)和持续性儿茶酚胺释放等刺激激活。新证据显示受体介导的信号传导、细胞应激和髓系细胞驱动的凝血事件通过MAPK激活与心肌梗死后纤维化重构相关。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路在调节心肌细胞存活、肥大、能量代谢和炎症中发挥核心作用，其激活可通过增强抗凋亡信号提供心脏保护作用，但异常激活可能导致适应不良性重构。糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)作为凋亡、炎症和心脏重构的调节因子，其双重功能使其成为急性心脏事件的潜在治疗靶点。本文系统综述了MAPK、PI3K/Akt和GSK-3β通路在AHF中的作用机制，强调了最新机制见解和治疗靶点的发现。
1. 引言
心力衰竭是全球重大公共卫生负担，AHF表现为症状突然恶化，可由急性心肌梗死、高血压危象或严重心律失常触发。AHF的特征是血流动力学压力、神经体液激活、炎症和氧化应激共同导致的复杂病理生理相互作用。初始损伤通过升高左室舒张末压和降低心输出量触发代偿机制，最终发展为心肌恶化和多器官损伤。神经体液系统激活(如肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS、交感神经系统和精氨酸加压素释放)导致全身血管收缩、钠水潴留和心动过速，加剧心肌血流动力学负担。内皮功能障碍促进血管通透性增加和液体渗出，而肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子进一步损害血管完整性和心肌收缩功能。心肌内的信号通路网络动态响应这些应激刺激，介导心脏结构和功能的适应性与适应不良性改变。
2. MAPK通路家族
MAPK家族由丝氨酸/苏氨酸激酶组成，通过MAP3K-MAP2K-MAPK三级激酶级联反应被激活。在AHF中，血管紧张素II(Ang II)、醛固酮和内皮素-1(ET-1)的循环水平升高触发MAPK通路激活(图1)。这些通路与其他信号网络(如Ras-Raf、PI3K-Akt等)的相互作用增加了细胞信号传导的复杂性。
2.1 经典结构与功能
MAPK级联反应是进化保守的信号模块，典型通路由MAP3K磷酸化激活MAP2K，进而磷酸化MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基。心肌中主要MAPK包括ERK1/2、p38 MAPK和JNK。ERK1/2主要被生长因子和机械牵张激活，促进细胞存活和适应性肥大；而p38和JNK更易被应激刺激和炎症因子激活，常触发促凋亡和促纤维化反应。MAPK信号特异性由时空动态决定，例如短暂ERK1/2激活可能具有心脏保护作用，而持续激活则促进适应不良性重构。
2.2 急性心脏应激中的上游激活
AHF驱动的AngII、醛固酮和ET-1等神经体液因子通过G蛋白偶联受体(GPCRs)或受体酪氨酸激酶(RTKs)激活MAPK通路。AngII同时激活ERK1/2和p38 MAPK，不仅介导血流动力学反应，还上调促炎介质。醛固酮通过基因和非基因机制增强MAPK信号，ET-1通过强烈血管收缩激活p38 MAPK和JNK。肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的增加通过TNF受体相关因子(TRAFs)和TGF-β激活激酶1(TAK1)激活JNK和p38 MAPK。活性氧(ROS)在缺血/再灌注损伤中通过氧化修饰激酶和TLR4等膜受体放大MAPK信号。机械超负荷通过整合素和牵张敏感离子通道激活ERK1/2，导致肥大基因转录。AngII受体AT1R通过Gαq蛋白激活Raf/MEK/ERK通路，β-肾上腺素能受体通过Gs蛋白刺激cAMP/PKA间接调节MAPK活性。
2.3 下游效应
2.3.1 炎症
MAPK信号调控促炎细胞因子产生，p38 MAPK和JNK激活促进TNF-α和IL-1β转录及分泌。核因子κB(NF-κB)和激活蛋白-1(AP-1)的磷酸化激活凸显MAPK在炎症反应中的核心作用。最新研究揭示髓系细胞衍生的凝血信号与MAPK/TGF-β1轴的关联，强调MAPK在缺血后纤维化重构中的作用。
2.3.2 凋亡
JNK和p38 MAPK的持续激活促进心肌细胞凋亡，与坏死共同加速功能性心肌组织丧失。药理学抑制这些激酶可减少心肌细胞死亡并改善心脏功能。MKP-5缺失通过调节致病性激酶活性减轻压力超负荷导致的心脏肥大，提示MAPK信号的精确调控具有心脏保护作用。
2.3.3 纤维化
心脏成纤维细胞在MAPK激活下分化为肌成纤维细胞，成为纤维化瘢痕形成的主要效应细胞。ERK1/2和p38 MAPK显著上调胶原I/III、纤连蛋白和periostin基因表达，直接促进心脏纤维化。JNK在调节应力条件下成纤维细胞增殖和凋亡中发挥重要作用。p38 MAPK抑制剂可显著减少压力超负荷模型的心肌纤维化。
2.3.4 与其他通路的交互
MAPK信号与其他细胞信号网络(如Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-Akt通路)的交互决定肥大生长与凋亡的平衡。A3腺苷受体激活通过调节MAPK信号提供心脏保护作用。线粒体功能障碍和氧化应激既是MAPK激活的上游激活剂，也是下游效应，p47^phox依赖的ROS信号通过ASK1和MKK3/6激活MAPK通路，将氧化应激与心脏肥大和凋亡联系起来。
3. PI3K通路
PI3K/Akt通路由受体酪氨酸激酶(RTKs)或G蛋白偶联受体(GPCRs)激活，其中PI3Kα促进生理肥大和代谢功能，PI3Kγ调节炎症反应。在AHF中，PI3K-Akt-mTOR轴通过调节心肌细胞存活、炎症和收缩功能改善病理过程。Akt激活通过磷酸化BAD、FOXO转录因子和GSK-3β抑制凋亡，促进Bcl-2等抗凋亡蛋白表达。PI3Kγ促进白细胞浸润加重心肌炎，PI3Kα改善钙处理和收缩功能。
3.1 心肌细胞存活与凋亡
Akt激活通过磷酸化失活促凋亡蛋白(如caspase-9)和上调Bcl-2等抗凋亡分子来抑制凋亡。动物模型显示Akt及时激活可减少梗死面积并保存左室功能。尼可地尔的心脏保护作用与其增强Akt磷酸化导致NO产生的机制相关。
3.2 肥大的调节
Akt通过mTOR激活促进蛋白合成和心肌细胞生长，但持续激活可能导致病理性重构。压力超负荷模型显示肉桂酚通过调节Akt下游靶点(Sirt1和GSK-3β)减轻不良重构。miR-132和miR-146通过调节PTEN间接影响Akt活性，提示Akt信号的精确调制对维持适应性肥大至关重要。
3.3 线粒体功能
Akt通过调节葡萄糖摄取、脂代谢和线粒体生物合成优化能量代谢。Akt介导的丙酮酸脱氢酶激酶和线粒体转录因子磷酸化减少ROS产生并改善ATP合成，对急性心脏损伤的能量代谢失衡具有重要意义。
3.4 炎症、氧化应激与自噬
Akt通过干扰NF-κB激活降低TNF-α和白细胞介素表达，调控自噬过程。适度自噬可清除损伤线粒体，但过度自噬有害。阿霉素导致的心脏毒性研究显示miRNA/PI3K/Akt轴调节可平衡自噬和凋亡反应。
4. GSK-3β通路
GSK-3β是通过磷酸化调节细胞周期、转录和凋亡的丝氨酸/苏氨酸激酶。其活性受Akt调控，失活(磷酸化)促进心肌细胞存活，激活未磷酸化状态导致线粒体功能障碍和凋亡。非经典调控机制包括S-亚硝基化(SNO)和O-GlcNAc糖基化修饰对亚细胞定位和效应器的调节。
4.1 急性心力衰竭的发病机制
GSK-3β失活是早期肥大的代偿机制，但持续抑制导致病理性重构。实验显示GSK-3β药理调节对肥大具有双向作用。GSK-3β通过调控线粒体通透性、Bcl-2家族蛋白和NFAT等转录因子影响凋亡。SNO修饰改变其线粒体定位并影响凋亡结果。
急性炎症反应中，GSK-3β通过NF-κB活化促进IL-6和TNF-α产生，抑制GSK-3β可减轻TGF-β诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。代谢紊乱中，GSK-3β激活通过FoxO1调控降低脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)表达，导致心肌脂毒性积累。
4.2 AHF中的GSK-3β失调
microRNA和表观遗传调控影响GSK-3β表达，miR-132和miR-146通过PTEN调节影响PI3K/Akt/GSK-3β轴。GSK-3β的后翻译修饰(如SNO和O-GlcNAc)动态调节心肌应激下的功能输出。其与Akt/mTOR和RAF-MEK-ERK通路的交互作用揭示双靶向策略的治疗潜力。
5. 糖尿病患者AHF中的信号通路
糖尿病通过高血糖和胰岛素抵抗显著恶化AHF预后，导致心肌损伤加重。MAPK家族响应AGEs等糖尿病应激因子，持续ERK1/2激活促进病理性肥大，p38 MAPK过度激活驱动胰岛素抵抗。糖尿病状态下，PI3Kα活性降低导致Akt磷酸化受损，PI3Kγ过度激活通过NF-κB加重炎症。GSK-3β因Akt介导的抑制性磷酸化减弱而处于高活性状态，加剧代谢紊乱和收缩功能障碍。
6. 治疗展望
6.1 MAPK通路
p38 MAPK抑制剂(如Losmapimod)减少纤维化和炎症，但临床试验结果不一。β1-肾上腺素受体通过EGFR反式激活ERK的偏倚信号可能成为新治疗靶点。基于表型的生物标志物分层或可提高MAPK靶向治疗效果。
6.2 PI3K/Akt/mTOR通路
PI3Kγ抑制剂(IPI-549)减少炎症，PI3Kα激动剂增强收缩功能但具潜在致癌风险。Akt调节剂SC79和MK-2206通过促进存活和减少凋亡改善缺血/压力超负荷损伤。mTOR抑制剂雷帕霉素在改善病理性肥大中需严格调控。
6.3 GSK-3β通路
选择性GSK-3β抑制在急性失代偿状态具有心脏保护作用。锂通过竞争性抑制GSK-3β和增强Akt磷酸化发挥保护作用，在动物模型中显著减少梗死面积。新型选择性抑制剂(如tideglusib)在肿瘤和神经学领域试验中显示心脏安全性。智能递送系统可能优化GSK-3β的时间调控，心电图和大动物模型评估对安全至关重要。
